Лечение на туберкулоза – съвременни постановки

Лечението на туберкулозата (ТБ) е крайъгълен камък на всяка национална програма за превенция и контрол на това заболяване. Създадената от Световната здравна организация (WHO) стратегия за контрол на туберкулозата, известна като DOTS, е базирана на стандартизирани краткосрочни лекарствени режими и подход, осигуряващ спазване на терапевтичната схема и излекуване.

DOTS бе възприета в глобален мащаб в средата на миналото десетилетие. Броят на страните, прилагащи тази стратегия, нарасна от 10 през 1990 г. до 183 през 2005 г18. Предвижда се в резултат на все по-широкото разпространение на DOTS до 2010 г. да бъдат спасени 18 милиона живота, а до 2020 г. да се предотврати заболяването на 48 милиона души5. Световната банка оценява тази стратегия като една от най-рентабилните интервенции в областта на здравеопазването. Това се дължи не само на подобреното откриване и лекуване на болните, но и на предотвратяването на лекарствената резистентност16, 20.

Краткосрочната терапия под директен контрол, която в последствие стана централен елемент на стратегията DOTS, бе въведена за първи път в Португалия през 1979 г. чрез проект на Международния съюз за борба с туберкулозата и белодробните заболявания (IUATLD) 23. В последствие ефективността на този тип лечение беше безспорно доказана и в много други страни и райони на света. Основното в този нов подход е приемането на стандартизиран, ефективен, краткосрочен курс на лечение на всички болни от туберкулоза, като се акцентира на пациентите с положителна бактериоскопия. Подчертава се, че най-добрата профилактика на заболяването е откриването и лечението на заразните случаи23.

Стратегията DOTS има пет компонента:

(1) постоянна подкрепа от страна на държавата;

(2) осигуряване на качествена директна микроскопия;

(3) стандартизиран кратък курс на лечение на всички случаи с туберкулоза при съответен контрол, включително пряко наблюдаване на терапията;

(4) редовно осигуряване на качествени медикаменти;

(5) система за регистриране и отчет, даваща възможност както за оценка на изхода от лечението на всеки пациент, така и на изпълнението на програмата като цяло.

С цел осъществяване на правилно лечение, контрол, регистрация и отчетност WHO въвежда единно дефиниране на случаите, базирано на локализация на инфекцията, микробиологичен резултат, тежест на заболяването и анамнеза за предхождащо лечение.

Дефиниции, свързани с лечението на туберкулоза

Съмнителен за туберкулоза (Tuberculosis suspect) – всеки пациент със симптоми, които биха могли да се свържат с туберкулоза, най-вече с персистираща кашлица (повече от 2 седмици).

Случай на туберкулоза (Case of tuberculosis) – пациент, при който туберкулозата е доказана бактериологично или е диагностицирана от специалист.

Категоричен случай на туберкулоза (Definite case of tuberculosis) – пациент с положителна посявка за Mycobacterium tuberculosis complex (в страни, където посявката не се изследва рутинно, за категоричен случай може да се счита също пациент с две положителни директни микроскопии).

Локализация на туберкулозното заболяване (белодробна и извънбелодробна). В действителност препоръчителните режими не зависят от локализацията; това разграничение е важно най-вече за целите на регистрация и отчет.

Белодробна туберкулоза (БТБ) (Pulmonary tuberculosis) – заболяването е локализирано в белодробния паренхим. Ето защо туберкулозата на вътрегръдните лимфни възли или туберкулозният плеврит (без рентгенови данни за ангажиране на паренхим) се включват към извънбелодробна туберкулоза. Пациент с белодробна и извънбелодробна туберкулоза едновременно следва да се класифицира като случай с БТБ.

Извънбелодробна туберкулоза (ИБТБ) (Extrapulmonary tuberculosis) – възпалението е извън белодробния паренхим, напр. плевра, лимфни възли, урогенитален тракт, абдомен, кожа, стави и кости, менинги. Диагнозата се базира на една положителна посявка, на хистологичен резултат или на сериозни клинични доказателства, които могат да се свържат с активна ИБТБ и последващо решение на специалист за провеждане на пълен противотуберкулозен курс. Когато са ангажирани няколко органа едновременно, се взема предвид локализацията с най-тежко протичане.

Бактериология (резултат от директна микроскопия) при БТБ. Белодробна туберкулоза, положителна на директна микроскопия (Pulmonary tuberculosis, sputum smear-positive): (а) две или повече начални храчки позитивни на директна микроскопия (ДМ); (б) една позитивна ДМ с рентгенови изменения, говорещи за активна БТБ според специалист; (в) една позитивна ДМ и една положителна посявка за M. tuberculosis.

Белодробна туберкулоза, отрицателна на ДМ (Pulmonary tuberculosis, sputum smear-negative). Това са случаи на БТБ, които не отговарят на посочените по-горе критерии. В тази група се включват случаи без изследвана храчка, което трябва да бъде изключение при възрастни, но при деца е много често. Негативната БТБ трябва да отговаря на следните диагностични критерии: (а) поне три негативни храчки за ДМ; (б) рентгенови изменения, говорещи за активна БТБ; (в) липса на отговор спрямо широкоспектърна терапия (хинолони трябва да се избягват поради тяхната активност спрямо M. tuberculosis); (г) решение на специалист за провеждане на пълен курс антитуберкулозна терапия15, 19, 20.

Обичайно случаите с БТБ, положителна на ДМ, са поне 65% от всички възрастни и 50% или повече от общия брой на болните с туберкулоза. Тези пропорции обаче могат да бъдат по-ниски в райони с висока честота на НІV20.

Тежест на заболяването

Бацилоотделянето, степента на ангажираност и локализацията са водещи за определяне на тежестта на инфекцията и съответното лечение.

Тежко туберкулозно заболяване (severe TB disease) се приема в случаите на непосредствена опасност за живота (напр. перикардит), при риск от тежка инвалидност (напр. спондилит) или и двете заедно (напр. менингит). Дисеминираната милиарна туберкулоза е тежка форма. От извънбелодробните форми като тежки се класифицират: менингеална, перикардиална, перитонеална, двустранен или масивен едностранен плеврален излив, спинална, урогенитална. Туберкулозата на лимфни възли, едностранен плеврит, костна (без спондилит), кожна или ангажираща периферна става са класифицирани като по-леки (less severe) 20.

Предхождащо лечение

За да се открият пациенти с повишен риск от придобита резистентност и да се започне адекватно лечение, случаите с туберкулоза трябва да бъдат класифицирани в зависимост от това дали са получавали противотуберкулозно лечение в миналото. Това разделение е също много важно за епидемиологично мониториране на регионално и държавно ниво.

Използват се следните дефиниции на случаите:

Новооткрит (New) – пациент, който никога преди не е получавал противотуберкулозно лечение или е имал такова за по-малко от 1 месец.

Рецидив (Relapse) – пациент, който е лекуван за туберкулоза и е отчетен като излекуван или като завършил лечението си и отново е диагностициран с положителен резултат (на ДМ или посявка).

Лечение след неуспех (Treatment after failure) – пациент, който е започнал повторно лечение, след като е имал неуспех от предхождащ курс.

Лечение след прекъсване (Treatment after default) – пациент, който се връща за лечение положителен бактериологично, с прекъсване на лечението за 2 или повече месеца.

Трансфериран (Transfer in) – пациент, който е бил прехвърлен от друг туберкулозен регистър, за да продължи лечението си.

Други (Other) – всички случаи, които не се вместват в посочените по-горе категории. В тази група се включват и хронични пациенти, които са с положителна храчка в края на проведен повторен режим. Негативните на ДМ случаи на БТБ и ИБТБ могат също да се класифицират като рецидиви, лечение след прекъсване или хронични случаи. Това обаче трябва да бъде рядко явление, подкрепяно или с хистологичен резултат, или с посявка20.

Основните медикаменти, които се използват за лечение на туберкулозата са: isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamide (Z), streptomycin (S), ethambutol (E). Когато има финасови затруднения може да се използва и thioacetazone (T), но по принцип WHO не го препоръчва поради риск от тежка токсичност, особено при НІV-инфектирани пациенти. Той би могъл да се използва в комбинация с isoniazid през поддържащата фаза в райони с ниска честота на НІV-инфекция, когато поради финансови съображения ethambutol не може да се включи20, 25. На Табл. 1 са представени основните противотуберкулозни лекарства и техните дозировки.

Таблица 1. Основни противотуберкулозни медикаменти.

a. WHO не препоръчва режим с два пъти седмично приложение. Ако пациентът, който е включен в такъв режим, пропусне еднократна доза, тя представлява по-голяма фракция от общия брой на лечебните дози, отколкото ако пациентът получава трикратно седмично или ежедневно лекарствата. Поради тази причина е налице завишен риск от неуспех на лечението. Нещо повече, НІV-позитивните пациенти, които получават лекарства двукратно седмично или по-рядко, са с повишен риск от неуспех на лечението и рецидив с придобита rifampicin-резистентна туберкулоза.

b. WHO не препоръчва лечението с thioacetazone поради риск от сериозна токсичност, особено при НІV-инфектирани. Той трябва да се замества от ethambutol, особено в райони, където НІV-инфекцията е честа. Thioacetazone може да се използва в комбинация с isoniazid по време на поддържащата фаза в райони с ниска честота на НІV-инфекция, когато поради финансови съображения ethambutol не може да се включи.

В случаите, когато могат да се използват комбинирани таблетки (fixed-dose combination tablets), WHO и IUATLD препоръчват тяхната употреба11, 20. Множество проучвания показват, че при правилно прилагане този начин на лечение не се различава по ефективност от традиционния. От друга страна, налице са няколко предимства: намален риск от развитие на резистентни щамове поради неправилно комбиниране на медикаментите, опростена процедура на изписване и приемане на лекарствата, по-добро сътрудничество от страна на пациента, намаляване на случаите на неправилно използване на rifampicin.

Съществуват следните комбинирани таблетки: Н+R, Н+Е, Н+Т, Н+R+Z и Н+R+Z+Е.

Лечението на пациентите се разделя на две фази: І. начална (интензивна), ІІ. продължителна (поддържаща).

Пряко наблюдавано лечение (Directly observed treatment/therapy – DOT). Това е важен елемент от приетия пакет мероприятия за контрол на туберкулозата. Това означава, че пациентът приема лекарствата си в присъствието на наблюдател (здравен работник или друго обучено лице). Медикаментите трябва да са у наблюдателя и да бъдат давани на пациента само в предвиденото време. DOT се препоръчва в началната фаза (поне при позитивни на ДМ) и в продължителната фаза при rifampicin съдържащите режими с ежедневен или интермитентен (три пъти седмично) прием. В случаите, когато няма условия за DOT по време на цялото лечение, се препоръчва използване на 8-месечен режим с ежедневно приемане на rifampicin и ethambutol през поддържащата фаза и ежемесечни визити и снабдяване с медикаментите9, 11, 20, 25.

Съгласно последните препоръки на WHO (Treatment of Tuberculosis: guidelines for national programmes, third edition, revision approved by STAG, June 2004) пациентите се категоризират в четири диагностични категории, като за всяка от тях се препоръчват различни лечебни режими.

Таблица 2. Препоръчителни лечебни режими за всяка диагностична категория.

І Цифрите пред лечебните режими означават продължителността на лечението в месеци. Цифрите след лечебните режими означават честотата на приложение в пъти седмично. Ако няма такива, приложението е ежедневно. Директно наблюдение на приема на лекарствата се изисква винаги по време на началната фаза и при интермитентно приложение, и силно се препоръчва по време на продължителната фаза на rifampicin съдържащи режими. Таблетки с фиксирани комбинации са много подходящи по време и на двете фази на лечението (съкращенията са обградени със скоби).

ІІ Тежките форми на ИБТБ са изброени в текста.

ІІІ Streptomycin може да се използва вместо ethambutol. При туберкулозен менингит ethambutol трябва да се замени със streptomycin.

ІV Интермитентна начална фаза не се препоръчва в случаите, когато се ползва поддържащо лечение с rifampicin и ethambutol.

V Този режим може да се има предвид, когато предпочитаният режим не може да се приложи, както е препоръчан. Той обаче е свързан с по-висока честота на неуспех от лечението и рецидиви в сравнение с режима 4НR през продължителната фаза.

VІ Препоръчва се ежедневно лечение. Трикратен прием седмично през продължителната или и през двете фази обаче е допустима опция.

VІІ Случаите с неуспех от лечението могат да са с повишен риск от МРТБ, особено ако в продължителната фаза е използван rifampicin. За тези случаи е препоръчителна антибиограма. Случаите с неуспех от лечението, при които се подозира или е доказана МРТБ, трябва да се лекуват с режими от категория ІV.

VІІІ При НІV-отрицателни пациенти с ограничени форми на БТБ без разпад и без бацилоотделяне, при пациенти с по-леки форми на ИБТБ и при малки деца с първична туберкулоза ethambutol може да се пропусне в началната фаза на лечение.

ІХ Препоръчва се изследване за лекарствена чувствителност при пациенти, контактни на МРТБ.

В предишните издания на препоръките на WHO при по-леки случаи от категория ІІІ се започваше с тройна комбинация, която не включваше ethambutol13, 25. Тъй като в днешно време в много райони по света процентът на резистентните към isoniazid е висок, WHO вече препоръчва ethambutol да се включва като четвърти медикамент в схемите за лечение не само при бацилоотделители и НІV-позитивни, но и при повечето случаи с отрицателни на директна микроскопия БТБ и ИБТБ. Той може да не се включва при пациенти без данни за разпад, отрицателни на ДМ, които са НІV-негативни, при пациенти, инфектирани с напълно чувствителни щамове на M. tuberculosis и малки деца с първични форми на туберкулоза20.

Друг дискутабилен въпрос е моментът на преминаване от началната фаза към продължителна. Според инструкциите поддържащата фаза на новооткритите бацилоотделители се започва, ако в края на интензивната фаза ДМ на храчка е отрицателна. В случаите на резистентност към isoniazid, към rifampicin или към двата медикамента заедно започването на двойна комбинация след втория месец крие опасност от разширяване на резистентността. Това е т.нар. амплифициращ ефект на краткия курс6, 7.

Рискът от разширяване на резистентността бе отчетен от много автори, които препоръчват в райони с висок процент на резистентност към isoniazid (над 4%) четворната комбинация да бъде продължавана до момента на получаване на резултатите от антибиограмата2, 14, 19. Според Iseman10 в райони с дори и малък риск от резистентност (> 2% резистентност към един медикамент) пациентите трябва да бъдат лекувани с isoniazid, rifampicin, pyrazinamide и ethambutol до момента на получаване на резултатите от антибиограмата. Тази постановка е залегнала и в методичните указания на някои страни. Например в препоръките на Британското торакално общество (BTS) се подчертава, че в случаите с положителна посявка, при които резултатите от резистограмата не са получени до края на втория месец, лечението с pyrazinamide (и ethambutol) трябва да продължи, докато се потвърди чувствителността на щама8. В методичните указания на Aмериканското торакално общество (ATS) и Центъра за контрол на заболяванията (CDC) в САЩ се посочва, че в райони или здравни заведения, където е установена висока честота на резистентни щамове на МТ (т.е. първична резистентност към rifampicin >4%), интензивната фаза трябва да бъде продължена до получаване на резултати от изследването на антибиограмата.1 Това разбира се е трудно приложимо в страни, в които посявката не се назначава рутинно, а изследване на медикаментозната чувствителност се прави само по показания. Но за страните с добре финансирани програми и възможности за по-широки микробиологични изследвания е уместно комбинацията, която се използва в началната фаза, да не се спира в обичайния срок, а да се изчака резултата от антибиограмата или докато стане ясно, че пациентът отговаря добре на провежданото лечение12. По този начин се избягва рискът да се започне двойна комбинация на болен с резистентен щам.

Извънбелодробната туберкулоза обикновено се лекува със същите режими като белодробната20.

Лечебни режими при специални ситуации.  

Бременност. Повечето противотуберкулозни медикаменти са безвредни за бременни. Изключение прави Streptomycin, който е ототоксичен за фетуса и не трябва да се използва.

Кърмене. Всички противотуберкулозни лекарства могат да се прилагат по време на кърмене. Майката и кърмачето могат да бъдат заедно и детето да се кърми по нормален начин, но то трябва да получава профилактично isoniazid минимум 3 месеца след обезбациляване на майката. BCG ваксинацията трябва да се направи едва след като приключи профилактиката с isoniazid.

Орални контрацептиви. Rifampicin води до понижена ефикасност на тези медикаменти. Пациентките, които ползват този начин на контрацепция, може след консултация със специалист да получават хапчета, съдържащи по-висока доза естроген или да използват друг метод.

Чернодробни увреждания. Isoniazid, rifampicin и pyrazinamide могат да предизвикат хепатит. Най-хепатотоксичен е pyrazinamide. Обичайният кратък курс може да се приложи при пациенти с носителство на вируса на хепатита, с анамнеза за прекаран остър хепатит и алкохолизъм при условие, че липсва клиника на хронично чернодробно заболяване. Хепатотоксични реакции към противотуберкулозните медикаменти обаче се срещат по-често при тези контингенти и трябва да бъдат предвиждани.

Хронична чернодробна болест. Такива пациенти не трябва да получават pyrazinamide. Препоръчителните режими са 2 SHRE/6 НR, 9 RЕ или 2 SHE/10 НЕ.

Остър хепатит (напр. остър вирусен хепатит). Когато се касае за хепатит, несвързан с медикаментите, и лечението не може да се отложи до отзвучаването му, комбинацията streptomycin и ethambutol за 3 месеца е най-безопасна. Ако за този период хепатитът е овладян, може да се започне поддържаща фаза с isoniazid и rifampicin за 6 месеца. Ако хепатитът не е овладян, streptomycin и ethambutol трябва да продължат общо 12 месеца.

Бъбречна недостатъчност. Най-безопасен режим в такива случаи е 2 НRZ/4 НR.

НІV-свързана туберкулоза. Thioacetazone е контраиндициран при такива пациенти. Тъй като rifampicin стимулира активността на цитохром Р450, това може да доведе до понижаване на серумното ниво на някои антиретровирусни медикаменти. По принцип при комбинация на двете заболявания приоритет има лечението на туберкулозата, особено на позитивните на ДМ пациенти. Лечението с антиретровирусни медикаменти може да се отложи до приключване на стандартния противотуберкулозен курс или да се изчака до приключване на интензивната фаза, след което може да се продължи с ethambutol и isoniazid като поддържащо лечение. Възможни са и други опции, които трябва да бъдат обсъдени с експерт в лечението на НІV16, 21.

Най-сериозният проблем, който поставя туберкулозата в наше време е нарастващата резистентност на M. tuberculosis към основните и допълнителните туберкулостатици. Това наложи въвеждането на някои нови основни понятия4, 5, 11, 13, 17, 21, 26: (1) монорезистентност – резистентност към един противотуберкулозен препарат от първи ред; (2) полирезистентност – резистентност към два или повече противотуберкулозни препарата от първи ред (изключват се случаите на резистентност към isoniazid и rifampicin едновременно); (3) мултирезистентност – резистентност към isoniazid и rifampicin едновременно със или без резистентност към друг противотуберкулозен медикамент; (4) екстензивна резистентност – Еxtensive Drug-resistant TB (XDR-TB) – мултирезистентност, комбинирана с резистентност към флуорохинолон и към един или повече от инжекционните медикаменти: Kanamycin, Amikacin, Capreomycin3, 18.

Правилната преценка на риска от резистентност е от основно значение за адекватно поведение при всеки конкретен случай. Това изискване е залегнало в Стандарт 14 от Международните стандарти за поведение при туберкулоза15: Оценка на вероятността за лекарствена резистентност, базирана на анамнеза за предхождащо лечение, контакт с вероятен източник на резистентни щамове, както и данни за резистентност в общността, трябва да се осъществява при всеки болен. Пациентите, които не се повлияват от лечението, и хроничните случаи трябва винаги да бъдат оценявани за евентуална резистентност. При пациенти, при които е възможно да се касае за резистентност, своевременно трябва да се осъществят посявка и антибиограма за чувствителност към isoniazid, rifampicin и ethambutol.

Съгласно Стандарт 15 пациентите с туберкулоза, предизвикана от резистентни (особено мултирезистентни) щамове, трябва да бъдат лекувани със специализирани режими, включващи противотубекулозни медикаменти от втори ред. Трябва да се включат поне четири лекарства, към които щамът е чувствителен или се предполага, че е чувствителен, и лечението трябва да продължи поне 18 месеца. Необходимо е да се вземат мерки за осигуряване сътрудничество от страна на пациента и да се осъществи консултация със специалист, опитен в лечението на мултирезистентна туберкулоза.

Традиционно лечебните средства за борба с туберкулозата се разделят на такива от първи (основни) и втори ред (допълнителни), като isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol и streptomycin са основните противотуберкулозни лекарства20. При лечение на резистентни щамове обаче се ползва и друго разделяне на медикаментите, което е представено в Табл.3

Таблица 3. Алтернативен метод за групиране на противотуберкулозните медикаменти.

1. Дългосрочната безопасност и ефикасност за лечение на МРТБ са все още недоказани, поради което тяхното използване не се препоръчва.

2.  Thioacetazone трябва да се използва само при пациенти с доказан НІV-негативен статус и обикновено не трябва да се предпочита пред другите медикаменти от Група 4.

Режимът за лечение на МРТБ се състои от две фази: първата е периодът, през който се прилага инжекционният медикамент, а втората е, след като той се спре. При съставянето на режима на лечение трябва да се спазват следните принципи16: (1) режимът трябва да е съобразен с данните за предхождащото лечение; (2) трябва да се имат предвид лекарствата и схемите на лечение, които най-често се използват в страната, и данните за резистентността към първи и втори ред медикаменти за съответния район; (3) схемата трябва да включва поне четири медикамента със сигурна или почти сигурна ефективност; (4) лекарствата се прилагат поне шест дни седмично; (5) дозировката трябва да се изчислява съобразно теглото на пациента; (6) инжекционният медикамент (аминоглюкозид или Capreomycin) се използва за минимум 6 месеца; (7) продължителността на лечението е минимум 18 месеца след бактериологичната конверсия; (8) всяка доза трябва да се дава под пряко наблюдение – DOT; (9) всеки наблюдаван прием се отбелязва в Карта на лечението; (10) антибиограмата (в случай че е осъществена и може да се разчита на лабораторията, която я е извършила) трябва да бъде водеща при избора на лекарства; не трябва да се забравя, че антибиограмата не може да предвиди абсолютно точно ефективността на лекарствата; независимо от това режимите трябва да включват поне четири медикамента с висока вероятност за чувствителност на щама към тях, базирайки се на антибиограмата и/или данните за предхождащо лечение на пациента; (11) Pyrazinamide може да се използва по време на целия курс на лечение, ако се преценява, че е ефективен; много от пациентите имат хронично възпаление на белите дробове, което теоретично осигурява киселата среда, в която pyrazinamide е ефективен.

Таблица 4. Индивидуализирани режими, базирани на антибиограма за противотуберкулозни медикаменти от първи ред.

Обобщено може да се каже, че при лечение на МРТБ е необходимо16: (1) да се използват поне четири медикамента със сигурна или голяма вероятност за ефективност; (2) да не се използват лекарства, при които е налице кръстосана резистентност (всички рифамицини имат високо ниво на кръстосана резистентност, флуорохинолоните имат променлива кръстосана резистентност, при аминоглюкозидите и полипептидите не винаги има кръстосана резистентност, само Kanamycin и Amikacin имат пълна кръстосана резистентност); (3) да се елиминират лекарствата, които сериозно застрашават пациента (тежка алергия, опасност от остра бъбречна недостатъчност, хепатит и др.); (4) включването на лекарствата от групи 1-5 да става в йерархичен ред, базиран на тяхната ефективност; (5) да има готовност за предотвратяване, мониториране и купиране на страничните ефекти на всяко от избраните лекарства.

В случаите, при които се регистрира резистентност към един или повече медикамента (моно и полирезистентни щамове на МТ), WHO предлага режимите, представени в Табл. 5.

Таблица 5. Препоръчителни режими за моно- и полирезистентна туберкулоза.

Ранното откриване на резистентни щамове и своевременно започване на адекватно лечение са важни фактори, които допринасят за добрия изход от заболяването. Най-сигурният начин за предотвратяване на резистентността обаче е правилното лечение на случаите с чувствителни щамове. Ето защо разпространението на DOTS е първата и най-важната компонента от стратегията Stop TB, която е насочена към постигане на една от осемте цели за развитие на хилядолетието (Millennium Developmental Goals): ограничаване на разпространението на НІV/СПИН, сифилис и туберкулоза.

Анахид Торосян, д-р, д.м., главен асистент, Клиника по пулмология, Медицински университет – Пловдив

Литература

1.ATS/CDC. Treatment of Tuberculosis. MMWR 2003; 49: RR-11

2.Bloch А. et al. Preventing multidrug-resistant tuberculosis. JAMA 1996; 275: 487-489

3.Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium Tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs-worldwide. MMWR 2006; 55: 301-305

4.Centers for Disease Control and Prevention. Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrug resistance: recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. MMWR 1993; RR7: 1-8

5.Dye C, et al. Prospects for worldwide tuberculosis control under WHO DOTS strategy. Lancet 1998; 352: 1886-91

6.Farmer P, Bayona J, Becerra M, Furin J, Henry C, Hiatt H, Kim J, Mitnick C, Nardell E, Shin S.. The dilemma of MDR-TB in the global era. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2(11): 869-876

7.Farmer P, Kim J. Community-based approaches to the control of mu317, lti-drug resistant tuberculosis: introducing „DOTS-PLUS”. Brit Med J 1998; 317: 671-674

8.Joint Tuberculosis committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998. Thorax 1998; 53: 536-548

9.International Union against Tuberculosis and Lung Disease. Interventions for tuberculosis control and elimination, 2002

10.Iseman M. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 1993; 11: 784-791

11.IUATLD/WHO. The promise and reality of fixed-dose combination with rifampicin. A joint statement of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease and Tuberculosis Programme of the World Health Organization. Tubercle Lung Dis 1994; 75: 180-181

12.Kelly M. Latent tuberculosis in the nonimmunocompromised host. Clinical Highlights on tuberculosis, ERS School Postgraduate Course, ERS Annual Congress, 2006, Sep 2-6, Munich, 79-109

13.Miglori G, еt al. Tuberculosis management in Europe-Recommendations of a Task Force of the ERS, the WHO and the IUTLD Europe Region. ERJ 1999; 14: 978-992

14.Moore M, еt al. Trends in drug-resistant tuberculosis in the United States 1993-1996. JAMA 1997; 10: 833-837

15.Tuberculosis Coalition for Technical Assistance. International Standards for Tuberculosis Care (ISTC). The Hague: Tuberculosis Coalition for Technical Assistance, 2006

16.World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2005 (WHO/htm/tb/2006.361)

17.World Health Organization. Global tuberculosis control. WHO report, 2001, Geneva, World Health Organization, 2001 (WHO/CDC/TB/2001.287)

18.World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing: WHO report, 2007, Geneva, World Health Organization (WHO/HTM//TB/2007.376)

19.World Health Organization. Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary tuberculosis among adults and adolescents. Recommendations for HIV-prevalent and resource-constraint settings. Geneva, World Health Organization (WHO/HTM//TB/2007.379)

20.World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: guidelines for national programmes, third edition, revision approved by STAG, June 2004, (WHO/CDC/TB/2003.313)

21.World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing: WHO report, 2007, Geneva, World Health Organization (WHO/HTM//TB/2007.376)

22.World Health Organization. Global tuberculosis programme. Global tuberculosis control. Geneva, World Health Organization, Switzerland, WHO Report,1997 (WHO/TB/97.225)

23.World Health Organization. Report on the global tuberculosis epidemic, 1998 (WHO/TB/98.247)

24.World Health Organization. WHO Report on the tuberculosis epidemic. Geneva, WHO, 1997, 52 [23]

25.World Health Organization. WHO Tuberculosis programme: framework for effective tuberculosis control- World Health Organization, Geneva, Switzerland, 1994 (WHO/TB/94/179)

26.WHO/IUATLD Global working group on antituberculosis drug resistance surveillance. Guidelines for surveillance of drug-resistance in tuberculosis. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 1997 (WHO/TB/96/216)