Намаляването на стареещите клетки – терапия за предотвратяване и лечение на заболявания и състояния, свързани с възрастта

В обзор, публикуван в Nature Medicine, колектив от няколко автори прави обстоен преглед на свързаните с темата за стареещите клетки (СК) публикации и дискутира основанията на изследователите да възприемат тези клетки като важна терапевтична цел за повлияване процесите на стареене и свързаните с това заболявания. Представени са резултати от предклинични и клинични проучвания и перспективите за клинично приложение на потенциални лекарства.

Някои основни акценти от публикацията са:

Единната теория за фундаменталните механизми на стареене

Основните причини за стареене могат да бъдат групирани в няколко така наречени „стълбове“ на стареене, сред които е и клетъчно стареене. Според хипотезата на GeroScience тези стълбове могат да се разглеждат като първопричини за множество заболявания. Те са във функционална връзка помежду си и интервенциите, насочени към всеки един от тях, могат да засегнат и останалите. В експериментални животински модели на стареене и хронични заболявания интервенции, насочени към клетъчното стареене, са довели до отслабване и на други основни причини за стареене.

Какво е клетъчно стареене? Прагова теория за натрупване на СК

Под влияние на ендо- и екзогенни стресови въздействия СК се образуват в процеса на стареене и в патогенетичните места на множество заболявания. СК се изчистват дни или седмици след образуването си от клетки на имунната система. Ако се надвиши имунният клирънс, те се натрупват, което може да доведе до развитие или прогресия на много заболявания и свързани с възрастта състояния.

Особености на стареещите клетки

СК имат 3 главни характеристики:

• Загубили са способността си за делене
• Макар и да не се делят, СК остават метаболитно активни. Разиват специфичен, свързан със стареенето, секреторен фенотип – SASP(Senescence-associated secretory phenotype) и секретират високи нива на възпалителни цитокини, имуномодулатори, растежни фактори, протеази и други активни субстанции. В 30-70% от СК са с проапоптичен SASP („лоши“) и отделя апоптични, възпалителни и профибротични фактори, които увреждат околните клетки и тъкани. Останалите СК експресират прорастежен SASP („добри“) и отделят растежни и други регенериращи фактори, не вредят на тялото и дори спомагат за тъканното възстановяване.
• Резистентни са на апоптоза (вид програмирана клетъчна смърт). Това се свързва с повишена регулация на антиапоптозни пътища (senescent cell antiapoptotic pathways – SCAP), които ги защитават от техния собствен секреторен фенотип и им позволява да оцелеят, въпреки цитотоксичната среда, която създават за околните клетки.

>>> Диференциация, увреждане, стареене и смърт на клетките

Сенолитични лекарства

Сенолитиците са фармакологични агенти, които селективно изчистват СК с проапоптичен и провъзпалителен SASP.

Концепцията за сенолитична терапия е, че апоптозата на СК може да бъде селективно инициирана чрез инхибиране на различните активираните механизми за оцеляване (SCAP). Сенолитичните агенти от първо поколение са били идентифицирани с подход, базиран на тази хипотеза. Те са насочени едновременно към няколко SCAP, прилагат се орално и са естествени продукти с известни профили на безопасност или вече са одобрени от регулаторните органи за други показания. Те включват тирозин киназния инхибитор дазатиниб (D) и естествените флавоноиди кверцетин (Q) и физетин (F), които присъстват в плодовете и други храни.

Сенолитиците от второ поколение се идентифицират с помощта на високо технологични процеси и подходи. Увеличената лизозомна маса и лизозомна активност на СК ги прави чувствителни към лизозомни инхибитори.

Свързаната със стареенето β-галактозидазна активност навежда на предположението, че покрити с галакто-олигозахариди наночастици и β-галактозидаза-активирани пролекарства могат да елиминират някои от тези клетки.

Други стратегии за намаляване на натоварване със СК включват модулиране на имунния клирънс на стареещите клетки.

SASP инхибитори (сеноморфи)

Потискането на SASP без елиминиране на стареещите клетки е алтернативен терапевтичен подход за облекчаване на свързаните с клетъчното стареене проблеми.

Сенолитици срещу SASP инхибитори

Инхибиторите на SASP потенциално потискат както прорастежните, така и проапоптозните набори от SASP
Сенолитиците от първо поколение елиминират СК, експресиращи проапоптичен SASP. При SASP-инхибиторите се прилагат продължително за устойчиво потискане на SASP, което увеличава риска странични ефекти.
Сенолитиците могат да се прилагат периодично и са с по-нисък риск от страничните ефекти.

Сенолитиците в клинични изпитвания

В предклинични модели сенолитиците забавят, предотвратяват или облекчават сърдечносъдови, невропсихиатрични, чернодробни, бъбречни, мускулно-скелетни, белодробни, очни, хематологични, метаболитни и кожни нарушения, както и усложнения от трансплантация на органи, радиация и лечение на рак.

Комбинацията D + Q е показала благоприятни ефекти при идиопатична белодробна фиброза и костна загуба.

Въз основа на положителните резултати в предклинични модели, над 20 клинични изпитвания на сенолитични терапии са завършени, текущи или планирани. В клинични изпитвания при хора е доказано, че комбинацията D + Q намалява броя на стареещите клетки и подобрява физическото състояние. Друго проучване открива благоприятните ефекти на сенолитиците при синдрома на Даун

Антидиабетното лекарство метформин, наред с други дейности, инхибира SASP и облекчава няколко свързани с възрастта състояния и хронични заболявания. Планирано е клинично изпитване (TAME, Targeting Aging with Metformin) за тестване дали метформин забавя времето за поява на второ, свързано с възрастта заболяване при пациенти, които вече имат едно таква заболяване.

Очаква се и информация за ефектите от космическото пътуване върху биомаркерите за стареене от тестове по време на мисията Axiom-1 през април 2022 г.

Биомаркери за СК и сенолитици

За оценка на резултатите от клиничните изпитвания, а в бъдеще и за отговора към сенолитична терапия, е изключително важно да има точни биомаркери за натрупване на СК (биомаркери за стареене) и унищожаване на СК по време на сенолитично лечение (биомаркери за сенолиза).

Възможен, но неудобен метод за оценка на натоварването със СК е използванто на тъканен биопсичен материал. Усилията са насочени към разработването на панели с различни фактори на клетъчното стареене (SASP фактори, протеин a-klotho и др.), които могат да използват различни телесни течности (кръв, урина, слюнка, ликвор).

Сенолитиците в персектива

Въпреки че предварителните резултати от клинични проучвания предоставят доказателства за ефективност на сенолитиците, краткосрочните и дългосрочните странични ефекти на тези терапии остават до голяма степен неизвестни. Необходими са повече проучвания върху хора, които да докажат ползата и безопасността на сенолитиците. A дотогава трябва да се задоволим с предпазлив оптимизъм и сенолитиците да се използват само в клиничните изпитвания.