Нови антибиотици за лечение на инфекции, причинени от MRSA

Staphylococcus aureus е сред водещите причинители на вътреболнични и придобити в обществото инфекции, водещи до значима смъртност.

Лечението на стафилококовите инфекции се превърна в истинско предизвикателство за клиницистите поради непрекъснато нарастващата резистентност към повечето налични антибиотици. През последните години появата и разпространението на methicillin-резистентните щамове на S. aureus (MRSA) се превърна в повсеместен проблем (1).

Гликопептидите vancomycin и teicoplanin остават средсто на избор в лечението на MRSA. Новите антибиотици linezolid, daptomycin, tigecycline, quinupristin/dalfopristin и ceftobiprole, въведени наскоро в клиничната практика, предлагат допълнителни терапевтични възможности. Въпреки тези алтернативи, заболеваемостта от MRSA остава висока в повечето страни и през последните 10 години са водеща причина на вътреболничните инфекции.

Вирулентността на резистентните щамове се дължи на производството на супертоксини, хемолизини, адхезини и ензими, които водят до развитие на животозастрашаващи инфекции като сепсис, ендокардит, пневмония, остеомиелит. Високорискови са болните в интезивните хирургични отделения, новородените, имунокомпрометираните.

Честотата на инфекциите с MRSA достига 30% в САЩ и Великобритания и нараства в повечето европейски страни. Наскоро се появиха и извънболнични щамове MRSA (CA-MRSA – community-associated MRSA).

Особено вирулентен е щамът USA 300, отговорен за тежки инфекции като абсцес на меките тъкани, целулит, некротизиращ фасциит, остеомиелит, сепсис, септичен шок, некротизираща пневмония. Тревожен е фактът, че CA-MRSA щамове са сред причинителите и на вътреболнични епидемии.

Лечението на МRSA инфекциите е свързано с ограничени терапевтични възможности и висока цена. Въпреки че по-голямата част от MRSA са чувствителни към vancomycin и нововъведените linezolid и daptomycin, терапията им остава предизвикателство за клиницистите.

„Превъзходството” на патогенните стафилококи се дължи на огромния им потенциал за генетична приспособимост. Най-резистентни са MRSA, които са устойчиви към всички класически бета-лактамни антибиотици, като част от щамовете демонстрират резистентност и към флуорохинолоните, макролидите, тетрациклините, clindamycin и gentamicin.

Устойчивостта на MRSA е резултат от наличието на гена mecA, кодиращ допълнителен penicillin-свързващ протеин, PBP2a, който е с намален афинитет към бета-лактамните антибиотици.

Генът mecA е локализиран в преносим ДНК елемент, известен като SCCmec (staphylococcal cassette chromosome mec). Идентифицирани са няколко вида SCCmec. Предполага се, че произхождат от коагулаза-негативни стафилококи.

Смъртността от стафилококови инфекции в преантибиотичната ера е надхвърляла 80%. След въвеждането на пeницилина броят на смъртните случаи рязко намалява. Само след две години, обаче, се появяват съобщения за първите резистентни към пеницилин стафилококи. До края на 1960, над 80% от болничните и извънболничните щамове са резистентни към пеницилин.

За преодоляване на този проблем, фармацевтичната индустрия разработва първия пеницилиназа-устойчив антибиотик methicillin, въведен в клиничната практика през 1959.

Необходими са само две години и стафилококите намират механизми за преодоляване и на този антибактериален медикамент. Първите MRSA са изолирани през 1961 година в британска болница. Впоследствие MRSA се разпространяват повсеместно, като през последните години MRSA щамове се изолират и в извънболнични условия.

Откритието на антибиотиците е едно от най-големите постижения в съвременната медицина. В „златната ера” на антибиотиците, в периода 1940-1960, в клиничната практика са разработени и въведени почти всички антибактериални медикаменти, които се използват днес – бета-лактами, тетрациклини, chloramphenicol, аминогликозиди, макролиди, гликопептиди, стрептограмини и хинолони.

След 1990 година са одобрени малък брой антибиотици, като само два от тях – linezolid и daptomycin, имат нов механизъм на действие.

Повечето от фармацевтичните компании са „замразили” своите проекти в тази област, в резултат на което, „арсеналът” от налични антибактериални медикаменти е ограничен до препарати като бета-лактами, тетрациклини, аминогликозиди, макролиди, гликопептиди и хинолони, към които вече е регистрирана значима резистентност.

Спешно са необходими нови медикаменти, които да са ефективни спрямо мултирезистентните бактериални щамове.

Linezolid, daptomycin и tigecycline са представители на три нови класове антибактериални препарати за лечение на MRSA инфекции.

Linezolid (Zyvox, ZyvoxID на Pfizer) е нов медикамент, одобрен за лечение на инфекции, причинени от резистентни Грам-положителни бактерии, включително MRSA.

Представлява синтетичен oxazolidinone, който потиска белтъчния синтез на възможно най-ранен етап чрез свързване с 50 S субединицата на рибозомите, като възпрепятства формирането на комплекса от рибозоми, тРНК и мРНК. Не е наблюдавана кръстосана резистентност с наличните антибиотици.

Спектърът му на действие включва MRSA, methicillin резистентни S. epidermidis (MRSE), коагулаза-негативни стафилококи, vancomycin-резистентни S. aureus (VRSA), VISA (S. aureus с интермедиерна чувствителност към vancomycin), както и други Грам-положителни бактерии като penicillin-резистентни стрептококи, vancomycin-резистентни ентерококи, Listeria monocytogenes, Bacillus fragilis и Clostridium perfringens.

Linezolid е одобрен за лечение на вътреболнична пневмония, усложнени инфекции на кожата и меките тъкани, сепсис, некротизиращ фасциит. Основното му предимство е пероралният му път на приложение.

Има съобщения, че лечението с linezolid е свързано с по-голям терапевтичен успех и по-малка продължителност на болничния престой в сравнение със стандартната терапия.

При инфекции, предизвикани от извънболнични щамове MRSA, особено USA 300, linezolid превъзхожда стандартната терапия. Тежестта на подобни инфекции се определя от производството на екзотоксини (Panton-Valentine левкоцидин – PVL, алфа-токсин, токсичен шок синдром-токсин 1), които се дезактивират успешно от linezolid.

Сериозно нежелано действие е костномозъчната недостатъчност (тромбоцитопения, анемия, неутропения), която се наблюдава в 1 до 13% от пациентите, обикновено след продължително приложение. Лекарствените реакции включват още: периферна невротоксичност, увреждане на n. opticus, развитие на серотонинов синдром при едновременния прием със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина.

Резистентността към linezolid е рядка, но може да нарасне при продължително лечение. Резултат е от мутации в гените на 23 S рибозомата. Наскоро се появиха съобщения за преносима oxazolidinone резистентност, медиирана от гена cfr при стафилококови изолати в Дания и САЩ.

Генът cfr, детерминиращ резистентност към phenicol/lincosamide/oxazolidinone/ pleuromutilin/streptogramin A, произхожда от животински видове. Тъй като този вид устойчивост е плазмид-кодирана и преносима, разпространението й ще доведе до значителни проблеми в бъдеще, прогнозират специалистите.

Daptomycin (Cubicin на Cubist Pharmaceuticals). Представлява цикличен липопетид, одобрен през 2003 година, за лечение на усложнени инфекции на кожата и меките тъкани, бактериемия и инфекциозен ендокардит. Не е подходящ в случаите на пневмония поради блокирането на медикамента от белодробния сърфактант.

Има специфичен механизъм на действие, който е дозозависим. Проявява афинитет към Грам-положителната бактериална флора. Инкорпорира се в клетъчната мембрана на бактериите, което води до деполяризация, бързото й разрушаване и блокиране на основните клетъчни функции като синтез на белтъци, ДНК и РНК.

Изследвания in vitro показват, че daptomycin има бактерицидна активност, съпоставима с тази на vancomycin, linezolid и quinupristin-dalfopristin.

Daptomycin е ефективен срещу MRSA, MRSE и VRE (vancomycin-резистентни ентерококи), включително и linezolid-резистентни щамове. Данните от няколко наскоро публикувани проучвания, обаче, демонстрират daptomycin-резистентни VISA щамове при болни с бактериемия и ендокардит. Развитието на резистентност към daptomycin се свързва с уплътняване на бактериалната клетъчна стена.

Резултатите от сравнителни клинични изпитвания показват, че ефективността на daptomycin при инвазивни MRSA инфекции (сепсис, инфекциозен ендокардит) е сравнима с тази от стандартно приложената терапия (vancomycin за MRSA и антистафилококов пеницилин за MSSA).

Честотата на нежеланите реакции, обаче, е по-висока при използването на стандартния режим (нарушения на бъбречната функция при 11% от болните на daptomycin спрямо 26.3% за vancomycin).

Съобщава се за случаи на резистентност при продължително лечение с daptomycin. Въз основа на натрупания до момента опит, се приема, че daptomycin може да се използва като алтернатива на vancomycin в лечението на S. aureus бактериемия и ендокардит.

Tigecycline (Tygacil на Wyeth Pharmaceuticals) е полусинтетично производно на minocycline с глициламинов остатък на девета позиция в D-пръстена на основната молекула. Той е първият представител на глицилциклиновата антибиотична група.

Спектърът му на действие обхваща по-голяма част от Грам-положителната и Грам-отрицателната флора – MRSA, VISA, penicillin-резсистентни S. pneumoniae, бета-хемолитични стрептококи, vancomycin-чувстсвителни ентерококи, Enterobacteriacae, Acinetobacter, както и анаеробите Bacteroides, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens.

Въпреки че е близък по структура до тетрациклините, tigecycline не е субстрат за TetA-E йонната помпа, поради което е ефективен и срещу повечето Enterobacteriaceae и A. baumannii, които са резистентни към тетрациклини. За съжаление, tigecycline не повлиява P. aeruginosa (субстрат е на MexXY помпата).

Антибиотикът потиска белтъчния синтез чрез свързване с 30 S субединицата на рибозомите (афинитетът му към 30S субединицата е пет пъти по-висок от този на тетрациклините), като възпрепятства навлизането на транспортната РНК в позиция А на рибозомите.

Одобрен е за терапия на усложнени кожни и мекотъканни инфекции, интраабдоминални инфекции, като в момента се провеждат клинични изпитвания за лечение на придобита в обществото и вътреболнична пневмония.

Данните от няколко проучвания доказват, че профилът на безопасност и ефективност на tigecyclinе е съпоставим с този на комбинацията vancomycin-aztreonam.

В изследване, обхванало пациенти в американски интензивните хирургични отделения със сепсис или септичен шок, приложението на tigecycline е било свързано с намалена смъртност.

В in vitro проучване върху 11 808 изолати от 30 американски клиники, tigecycline e демонстрирал активност срещу S. aureus и коагулаза-негативни стафилококи, като е показал между осем и 16 пъти по-висока ефективност от linezolid срещу ентерококи.

Антибиотикът е бил най-ефикасният от всички изследвани срещу Streptococcus pneumoniae. По отношение на Enterobacteriaceae, активността на tigecycline е била съпоставима с тази на imipenem.

Резистентността е била изключително ниска, 0.3%, като tigecycline представлява единственият наскоро одобрен антибактериален медикамент, който позволява да се решат съществуващите проблеми, свързани с мултирезистентните Enterobacteriaceae и Acinetobacter baumannii.

Quinupristin/dalfopristin (Synercid на Monarch Pharmaceuticals) представлява комбинация от две полусинтетични производни на pristinamycin – quinupristin и dalfopristin в съотношение 30:70, която се прилага венозно.

Принадлежи към групата на macrolide-lincosamide-streptogramin антибиотиците, като спектърът му на действие включва Грам-положителните бактерии, причиняващи основно усложнени инфекции на кожата и меките тъкани (S. aureus и S. pyogenes).

В допълнение, quinupristin/dalfopristin (Q/D) е ефективен срещу повечето methicillin-, lincosamide- и erythromycin-резистентни щамове на коагулазa-негативните стафилококи и S. aureus; VISA; vancomycin-резистентни Enterococcus faecium, но не и срещу Vancomycin-резистентни E. faecalis.

Антибиотикът е одобрен през 1999 година като първият медикамент за лечение на инфекции, предизвикани от vancomycin-резистентни E. faecium (VREF), както и за усложнени инфекции на кожата и меките тъкани. В допълнение, показанията за приложение на Q/D включват още интраабдоминални инфекции, сепсис, инфекции на пикочните пътища.

Механизмът на действие на Q/D е свързан с блокиране на белтъчния синтез – dalfopristin инхибира ранната фаза, докато quinupristin потиска късната фаза. В in vitro условия, Q/D инхибира цитохром Р450 3А4 метаболизма на cyclosporin A, midazolam, nifedipine и terfenadine.

Ето защо, едновременното приложение на антибиотика с посочените медикаменти изисква стриктното им мониториране и при необходимост, своевременно коригиране на дозите. До момента Q/D не е получил одобрение от FDA за лечение на MRSA инфекции.

Ceftobiprole (Zeftera на Basilea, съвместно с Johnson & Johnson) е широкоспектърен цефалоспорин с in vitro доказана активност срещу Грам-положителни бактерии, включително MRSA и MRSE, penicillin-резистентни S. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Gram-негативни бактерии, включително AmpC-продуциращи Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa.

Подобно на останалите цефалоспорини (cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime и cefepime), ceftobiprole има ограничена активност спрямо анаероби като Bacteroides fragilis и non-fragilis Bacteroides spp. Резултатите от фаза III проучване, включващо пациенти с кожни инфекции, показват сходна ефективност между ceftobiprole и vancomycin.

Успешно приключиха последните фази от няколко изследвания с ceftobiprole за лечение на усложнени кожни и мекотъканни инфекции, вътреболнична и придобита в обществото пневмония. Медикаментът е официално разрешен в Канада, очаква се одобрение в САЩ.

Широкият спектър на действие на ceftobiprole позволява да се използва като монотерапия в случаите, които изискват комбинирано лечение. Необходими са допълнителни проучвания, които да осигурят още информация относно ефикасността и безопасността на антибиотика и ролята му в терапията на инфекциозните заболявания.

Антибиотици в последен етап на клинични изпитвания

Няколко полусинтетични гликопептиди като dalbavancin, telavancin и oritavancin, бяха разработени като алтернатива на естествените гликопептидни антибиотици vancomycin и teicoplanin. Натрупаните до момента данни показват, че новите представители са по-активни срещу Грам-положителната бактериална флора от vancomycin и teicoplanin.

Dalbavancin (Zeven на Pfizer) е втора генерация бактерициден липогликопептид, разработен за лечение на усложнени кожни и мекотъканни инфекции, включително причинени от MRSA. Представлява полусинтетично производно на естествен гликопептид, произвеждан от актиномицетите Nonomuria. Блокира синтеза на бактериалната клетъчна стена.

Активен е срещу MRSA, VRSA, но не и срещу VRE (носители на vanA ген), което го отличава от другите два гликопептида oritavancin и telavancin. Последните два имат допълнителен механизъм на действие, който включва трансгликозилиране на пептодогликана в клетъчната стена, което може да обясни устойчивостта им към vanA-VRE.

До момента няма съобщения за резистентност към dalbavancin. Медикаментът има дълъг полуживот (6-10 дни), което позволява приложение веднъж седмично. Превъзхожда vancomycin при стафилококови инфекции.

В момента Pfizer планира допълнително фаза III клинично изследване на dalbavancin при възрастни болни с усложнени кожни и мекотъканни инфекции, с което да удовлетвори изискванията на FDA за допълнителни данни във връзка с одобрението на антибиотика.

Telavancin (TD-6424 на Theravance) е друг полусинтетичен липогликопептид с висока ефективност спрямо S. aureus и S. epidermidis. Времето на полуживот (7-9 часа) и пост-ефектът му (4-6 часа) позволяват неговото прилагането еднократно дневно. Антибиотикът е изследван в две големи рандомизирани, двойно-слепи, контролирани фаза III проучвания при болни с усложнени инфекции на кожата и меките тъкани.

Участниците са получавали televancin или vancomycin. Резулатите показват леко превъзходство в полза на televancin – терапевтичен успех 91% за televancin групата спрямо 86% за vancomycin; 90% ерадикация на причинителя за televancin спрямо 85% за vancomycin.

Нежеланите реакции включват стомашно-чревни нарушения, леко повишаване на нивата на серумния креатинин. FDA изиска допълнителни сведения от фирмата-производител, свързани с потенциалните нарушения на бъбречната функция.

Telavancin се явява ценна алтернатива за лечение на инфекции, причинени от Грам-положителни коки, поради уникалния си фармакокинетичен профил, лесен начин на приложение и отлична безопасност.

Oritavancin (на Targanta Therapeutics) също е полусинтетичен гликопептид с активност срещу vancomycin-резистентни стафилококи и ентерококи, на който предстои одобрение.

Има дълъг полуживот (средно 100 часа), като индикациите му включват усложнени инфекции на кожата и меките тъкани, бактериемия, вътреболнична пневмония. Намира се в последен стадий на изпитване.

Ceftaroline (на Cerexa) е широкоспектърен цефалоспорин, ефективен срещу MRSA, също в последен етап на проучване. Данните от наскоро проведено фаза III изследване демонстрират, че ceftaroline има сходна ефективност с комбинацията vancomycin-aztreonam при лечение на усложнени инфекции на кожата и меките тъкани.

Iclaprim (на Arpida и Reinach) е trimethoprime производно, което потиска ензима диаминопиримидин-дихидрофолат-редуктаза. Активен е срещу MRSA и е разработен за парентерално приложение при усложнени инфекции на кожата и меките тъкани. Резултатите от фаза III клинично проучване демонстрират сходна ефективност при по-добра поносимост за iclaprim в сравнение с linezolid.

Наскоро FDA отхвърли одобрението на iclaprim с изискването за предоставяне на допълнителна информация относно ефективността на медикамента.

Delafloxacin (на Rib-X Pharma-ceuticals) е нов, широкоспектърен флуорохинолон, активен срещу хинолон-резистентни Грам-положителни бактерии, включително MRSA. Медикаментът е поне 16 пъти по-мощен от levofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin и moxifloxacin срещу хинолон-резистентни MRSA.

Във фаза II клинично изпитване, delafloxacin, въведен венозно в две различни дози, 300 mg и 450 mg два пъти дневно е бил сравнен с tigecycline 100 mg, последван от 50 mg два пъти дневно.

Флуорохинолонът е демонстрирал сходна ефективност и безопасност с тази на tigecycline. Терапевтичният успех е бил 97.2% и 92.5% за delafloxacin 300 и 450 mg, съответно, спрямо 91.2% за tigecycline.

Radezolid (RX-1741 на Rib-X Pharmaceuticals) е нов представител на oxazolidinone групата с по-широк спектър на действие и по-голяма активност към Грам-положителните бактерии в сравнение с другите представители (например linezolid).

Намира се във фаза II на клиничните изпитвания, като реултатите до момента показват сходна ефикасност с linezolid при добър профил на безопасност. Разработват се две отделни форми на приложение – парентерална и перорална.

Коментар на експертите:

Стафилококите са развили резистентност практически към всички групи антибиотици, поради което все повече се налага термина „супербактерии”, с което се означава техния огромен потенциал да преодоляват антимикробните медикаменти. В последно време значим проблем се явява появата на високорезистентни VRSA, които придобиват нечувствителност благодарение на трансфера на vanA оперона от Enterococcus faecalis.

Фармацевтичните компании работят върху нови субстанции с активност срещу MRSA и подобрен профил на безопасност. Антибиотици като linezolid, daptomycin и tigecycline предлагат нови възможности за лечение на резистентните стафилококи. В същото време, обаче, липсват достатъчно данни, че новите медикаменти превъзхождат vancomycin при лечение на MRSA инфекциите.

Vancomycin остава средство на избор в терапията на усложнените инфекции на кожата и меките тъкани, поради ниската си цена, добрия профил на безопасност и доказаната си ефективност.

В допълнение, dalbavancin, telavancin и ceftobiprole са в последен стадий на изпитване, като скоро се очаква одобрението им, което ще доведе до разширяване на терапевтичните възможности.

Освен новите антибиотици, класическите представители като тетрациклини, trimethoprim/sulfamethoxazole, clindamycin, fusidic acid, fosfomycin и rifampin трябва да бъдат „преоткрити” за лечението на тежките S. aureus инфекции.

Не на последно място, индивидуалният подход, използването на високоспецифични диагностични методи и стриктната профилактика ще доведат до значимо намаляване на заболеваемостта и смъртността на инфекциите, причинени от мултирезистентни щамове S. aureus. (КД)

Използван източник:

1. Olsen K. Novel antibiotics for the treatment of Staphylococcus aureus. Expert Rev Clin Pharmacol. 2009; 2(6): 661-672 http://www.expert-reviews.com