Овариален хиперстимулационен синдром

Овариалният хиперстимулационен синдром (OHSS) е едно от най-тежките и потенциално животозастрашаващи ятрогенни усложнения на контролираната овариална стимулация (COS).

Синдромът представлява увеличен отговор на овулаторна индукция, който включва секреция на овариални вазоактивни и ангиогенни субстанции, повишаващи капилярния пермеабилитет и водещи до кумулирането на екстравазална течност (1).

Все още не е известен нито един показател, който да е сигурен предиктор за OHSS.

Клиничните симптоми на OHSS се развиват в лутеалната фаза, след приложение на човешки хорион гонадотропин (hCG) за индукция на овулация и/или след цикъл на COS. В повечето случаи симптоматиката отзвучава спонтанно в рамките на няколко дни, но може да персистира и по-дълго, особено при настъпване на бременност.

Хиперстимулационният синдром е описан за първи път от Muller през седемдесетте години на миналия век. Оттогава за нуждите на асистираните репродуктивни цикли се прилагат протоколи за агресивна стимулация с различни човешки гонадотропини. Всичко това води до повишаване на честотата на OHSS.

След въвеждането на clomiphene citrate, честотата на леки и умерено тежки форми на OHSS е съответно 13.5% и 8%, а честотата на тежките форми е по-ниска.

Навлизането в практиката на човешки менопаузални гонадотропини (hMG) за индукция на овулация е свързано с честота на леките и умерените форми на OHSS съответно 8.4-23% и 1-7%; честотата на тежките форми е >2% като в някои проучвания се съобщава и до 10%.

След въвеждането на стимулацията с гонадотропини за in vitro фертилизация (IVF), честотата на леката форма на OHSS достига до 20-23%, а на умерените и тежките форми – съответно 3-6% и 0.1-2%.

Само няколко изследвания сравняват честотата на OHSS след овулаторна индукция и след IVF. Счита се, че тежките форми на OHSS са по-чести след овариална стимулация за IVF, отколкото след COS за несвързани с IVF цели.

Идентифицирането на рисковите за OHSS пациентки е от ключово значение за превенцията на синдрома. През последните години бяха описани няколко рискови фактори – първични – преди започване на лечението, и вторични, развили се по време на терапията.

Първични рискови фактори

- възраст и индекс на телесна маса. Повечето изследвания показват, че по-младите жени са с повишен риск за OHSS. Счита се, че яйчниците в тази възрастова група реагират в по-голяма степен на гонадотропините в резултат на висока плътност на гонадотропинови рецептори или на по-голям брой отговорили на стимулацията фоликули.

Само няколко проучвания сочат корелация между ниското телесно тегло и развитието на синдрома, но това трябва да се има предвид при планиране на лечението.

- PCOS е наличен при два от следните три критерии: олигоменорея или ановулация; клинични и/или биохимични данни за хиперандрогенизъм; характеристика на поликистозни яйчници, установени с ултразвук.

Честотата на OHSS е сигнификантно по-висока при жени с PCOS, подложени на овариална хиперстимулация, поради което PCOS се смята за значим рисков фактор.

Резултатите от многоцентрово проучване показват, че честотата на OHSS е 37% при пациентки с PCOS спрямо 15% от контролите. В сравнение с жени с нормална овулация, болните с PCOS са по-чувствителни на екзогенния FSH и продуцират повече фоликули при сходна гонадотропинова стимулация.

При PCOS е открита повишена експресия на съдов ендотелен разтежен фактор (VEGF) в овариалната строма, който се счита за една от причините за OHSS.

Жените, при които не се установяват пълните клинични, ехографски или биологични критерии за PCOS, имат само изолирани характеристики на синдрома (LH:FSH >2, хиперандрогенизъм или висок брой фоликули в покой). Те също са с повишен риск за OHSS, тъй като имат усилен отговор към гонадотропини.

Вторични рискови фактори

- повишените серумни нива на estradiol (Е2) по време на овариална стимулация и/или в деня на приложение на hCG са важен рисков фактор за развитието на OHSS.

Въпреки това, повишението на Е2 е нисък предиктивен фактор за OHSS. Тежки форми на OHSS са наблюдавани при жени с ниски стойности на Е2. Няма ясна граница на стойностите на Е2, които да са предиктивни за риска или тежестта на синдрома.

Серумни нива на Е2>3000 pg/ml в деня на приложение на hCG се приемат за горна граница, над която не трябва да се прилага hCG. При не-IVF цикли, за горна граница се смятат Е2>2000 pg/ml.

Честотата на Е2 се повишава по време на стимулацията с гонадотропин, поради което също се определя за значим рисков фактор за OHSS. Повечето автори приемат, че повишение на нивата на Е2>75% от предходното измерване е индикатор за повишен риск.

- брой получени фоликули и аспирирани ооцити. Пациентките, които развиват OHSS, имат сигнификантно по-голям брой фоликули в деня на приложение на hCG.

Броят на фоликулите, които водят до отлагане на цикъла или до ембрионално криосъхранение, варира според различни проучвания. Според Jayaprakasan и сътр., при пациентки с =/>20 фоликула рискът за хоспитализация поради OHSS е <15% (в сравнение с обичайните 0.1%), а Verwoerd и сътр. приемат 29 фоликула за горна граница за извършване на криосъхранение на всички ембриони като алтернатива за отлагане на лечението.

Проспективно проучване на IVF цикли с антагонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) показа, че броят на фоликулите е по-предиктивен от стойностите на Е2 за развитието на OHSS. Брой на фоликулите >13 (с диаметър >11 mm) в деня на приложение на hCG е 100% предиктивен за ранен OHSS и 87% – за тежките му форми.

Съществуват разнообразни схващания по отношение размера на фоликулите и риска за OHSS при IVF. Някои автори препоръчват мониториране при брой на фоликули >15 mm, а други смятат, че рискови за развитието на синдрома са фоликули с размер >12 mm. Като цяло се счита, че както общият брой, така и броят на средните по размер фоликули, трябва да се вземат предвид като предиктори на OHSS при IVF цикли.

По-голяма яснота съществува при стимулирани овариални цикли с clomiphene citrate или hMG. Според Tal и сътр., наличието на доминантни фоликули (>18 mm), самостоятелно или с единичен вторичен фоликул (14-16 mm) в деня на приложение на hCG, не е свързано с развитие на OHSS.

От друга страна, значително повишение на честотата на синдрома е отчетено при три или повече вторични фоликули. Както и при IVF циклите се счита, че съществува корелация между всички степени на OHSS и броя на средните по размер (12-14 mm) фоликули.

Броят на аспирираните ооцити също е свързан с риск за развитието на синдрома. Няколко проучвания показват различни резултати. Според Asch и сътр., >20% от жените с >30 аспирирани ооцити развиват тежка форма на OHSS, като аспирацията на <20 ооцита носи нисък риск.

- протоколи за индукция на овулацията. Въвеждането в практиката на агонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRHa) при IVF през 1986 доведе до значително увеличение на OHSS, в сравнение със стимулираните с clomiphene citrate или hMG цикли. Независимо от избрания стимулационен протокол (кратък или продължителен), използването на GnRHa повишава риска за развитие на OHSS.

Преди използването на GnRHa е наблюдавана 30% честота на спонтанна овулация. Поради това се счита, че при спонтанно увеличение на лутеинизиращия хормон (LH), лекарите трябва да започнат да прилагат hCG по-рано в стимулирания цикъл, когато фоликулите са по-малки и по-малко на брой.

Прилагането на GnRHa позволи удължаване на стимулационния период, което доведе до по-голям брой фоликули и по-високи нива на серумен Е2. Всички тези промени водят до повишен риск за OHSS.

- приложение на hCG и бременност. hCG се характеризира с дълъг полуживот, висок афинитет към рецепторите и по-продължително действие в сравнение с ендогенния LH. Приложението му предизвиква масивна лутеинизация, развитието на множество жълти тела (corpus luteum) и повишение на E2.

Използването на екзогенен hCG за поддържане на лутеалната фаза при индукция на овулацията също е свързано с висок риск за OHSS.

Тъй като засега нито един показател не е сигурен предиктор за OHSS, то комбинирането на няколко рискови фактора може да подобри точността на прогнозата (например, нива на Е2 с брой аспирирани ооцити).

По данни на Asch и сътр., честотата на тежък OHSS е 80% при пациентки с Е2 >6000 pg/ml и >30 аспирирани ооцити. Според Aramwit и сътр., комбинирането на E2 >4500 pg/ml и общ брой ооцити >15, идентифицира успешно пациенти с висок риск за умерени и тежки форми на OHSS.

По данни от мащабно проучване на Papanikolaou и сътр., при протокол с антагонист, комбинираният праг от >18 фоликула или Е2 >5000 pg/ml има 83% чувствителност и 84% специфичност за прогнозиране на тежки форми на OHSS.

Класификация

Клинична класификация. Съществуват разнообразни клинични симптоми, въз основа на които може да се класифицира тежестта на синдрома. Първата класификация на OHSS е предложена през 1967 година от Rabau и е базирана на >200 цикъла на индукция на овулацията при >100 пациентки.

Тя съдържа шест степени, които комбинират клинични и лабораторни показатели. Две години по-късно Svhenker и Weinstein предлагат подобна класификация на синдрома.

И двете класификации имат три категории и шест степени:

- степен 1 се дефинира като концентрация на estrogen в урината >150 mcg и секреция на pregnanediol>10 mg в 24-часова урина

- степен 2-4 включва елементи от степен 1, заедно с наличието на увеличени яйчници, балониран корем и гастроинтестинални симптоми (повръщане и диария)

- степен 5-6 се категоризират като тежки форми и включват наличието на асцит, хидроторакс, промени в кръвния обем и вискозитет, както и нарушения в коагулацията

През 1973, СЗО опростява класификацията на три степени, като включва клинични и лабораторни показатели. При степен 1 не се налага терапия; при степен 2 се изисква наблюдение на пациентките с гастроинтестинални симптоми.

Степен 3 се характеризира с големи овариални кисти, асцит, понякога хидроторакс с хемоконцентрация и нарушения в коагулацията. В тези случаи се налага хоспитализация с инфузия на водно-солеви разтвори и плазма експандери.

Клинична класификация на Golan от 1989 добавя наличието на увеличени яйчници и ултразвукови данни за асцит. Тези два параметъра са в основата на диагнозата на умерени форми на OHSS. Класификацията на Golan намалява значимостта на гастроинтестиналните симптоми.

Балонирането на корема и гастроинтестиналните симптоми се считат за лека форма на OHSS (степен 1 и 2), за разлика от предходните класификации. Размер на яйчниците 5-12 cm се приема за умерена форма (степен 3), която се определя като лека форма (степен 2) плюс наличието на асцит, установен ехографски.

При степен 4 има клинични данни за асцит и хидроторакс, а при степен 5 – хемоконцентрация, нарушения в електролитното равновесие и коагулацията, бъбречна недостатъчност и размери на яйчниците >12 cm.

Трябва да се има предвид, че е възможно наличието на масивен асцит с минимално увеличение на яйчниците. Поради това, изследването на пациенти с OHSS трябва да е базирано на клинични и лабораторни данни, а не да се фокусира само върху размера на яйчниците.

Модифицирана класификация е предложена и от Navot през 1992, който разделя тежките групи на тежки и критични форми. Тежките подгрупи се определят като увеличение на яйчниците, наличие на масивен асцит, хидроторакс, хемоконцентрация (хематокрит >45%), левкоцитоза (>15 000 mm3), бъбречна и чернодробна дисфункция и аназарка.

Най-тежки са критичните форми, които са животозастрашаващи и включват тензионен асцит, бъбречна недостатъчност, остър респираторен дистрес синдром (ARDS) и тромбемболични инциденти.

За разлика от предходните класификации, Rizk и Aboulghar предлагат през 1999 нова категоризация на леките форми, тъй като те са по-често срещани, не са свързани с усложнения и не налагат специфично лечение. Те извършват и нова класификация на тежките форми в три степени (А, B и C).

Степен А включва гастроинтестинални симптоми, диспнея, олигурия, клиничен асцит, хидроторакс и ултразвукови данни за асцит и увеличени яйчници.

Степен В се дефинира като наличие на по-тежки клинични белези и лабораторни отклонения (повишен серумен хематокрит и чернодробна дисфункция).

Степен С включва ARDS, бъбречна недостатъчност и венозни тромбози. Според авторите, само наличието на степени B или C налага хоспитализация и интензивно лечение.

1. Ранен и късен OHSS. Lyons и Mathure дават своя класификация на OHSS, базирана на началото на симптоматиката по отношение на аспирацията на ооцитите и приложението на hCG. На тази основа се диференцират две форми: ранна и късна.

Ранната форма се развива 3-7 дни след екзогенно приложение на hCG, а късната – 12-17 дни след овулационната стимулация. Късната форма на OHSS се предизвиква от ендогенен hCG, което е в резултат на бременност (особено на многоплодна).

Тези случаи са по-сложни и отговарят на около две трети от тежките форми. Предходни проучвания сочат, че пациентките с ранна форма на OHSS имат по-лека симптоматика, в сравнение с тези с късна форма. Някои нови изследвания обаче показват, че честотата на тежките усложнения при ранните и късните форми е сходна.

2. Ятрогенен и спонтанен OHSS. Спонтанният OHSS се счита за по-рядък и се развива при специфични условия: многоплодна бременност, гестационно трофобластно заболяване и мутация на FSH рецептора.

В първите два случая OHSS се проявява в резултат на висока продукция на hCG, докато мутациите на FSH рецепторния ген повишават чувствителността на гранулозно клетъчните FSH рецептори към hCG. Счита се, че стимулацията на мутирали FSH рецептори се развива при прагови нива на hCG, което може да варира според типа на мутацията.

Докато ятрогенната форма се развива след 3-5 седмици на аменорея, спонтанната форма обикновено започва по-късно (8-14 седмица). Смята се, че мутиралите рецептори имат по-висок праг за чувствителност към hCG, поради което реагират при по-високи концентрации на hCG след 8-10 седмица на аменорея.

Най-удобна за клиничната практика е класификацията на Golan, която определя лека, умерена и тежка форма на OHSS според размера на яйчниците, клиничните симптоми и лабораторните параметри. (ИТ)

Използван източник:

1. Zivi E., Simon A., Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome: definition, incidence, and classification. Semin Reprod Med 2010; 28 (6): 441-447 http://www.medscape.com/viewpublication/143