Подагра – диагноза и лечение

Подаграта е заболяване, характеризиращо се с хиперурикемия – нива на пикочната киселина >400 mcmol/l, което е границата на разтворимостта й при физиологични температура и рН. Характерни са отлаганията на кристали мононатриев урат в тъканите и в синовиалната течност, където те обуславят възникването на артрит (1).

Петдесет години след като McCarty и Hollander откриват кристали на мононатриев урат в ставите на болни от подагра, само в Европейския съюз около пет милиона души страдат от заболяването. Подаграта е най-честата форма на възпалителен артрит при мъже >40 години, като засяга около 1-2% от възрастните в развитите страни.

Етиология

При хората липсва ензима уратна оксидаза (уриказа), поради което не е възможна конверсията на урат в разтворим алантоин като краен продукт от обмяната на пурините. Хиперурикемията е резултат от свръхпродукцията на урати или, по-често, от намалената им екскреция от бъбреците.

Хиперурикемия, дължаща се на повишена продукция на пикочна киселина:

- първична (идиопатична) – свързва се с аномалия в Х хромозомата, дължи се на частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил – трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата

- вторична – повишена консумация на храни с високо съдържание на пурини, повишен оборот на нуклеотиди при различни болестни състояния (псориазис, лимфо- и миелопролиферативни заболявания, хемолиза, туморен разпад)

Хиперурикемия, дължаща се на нарушена екскреция на пикочна киселина:

- първична (идиопатична)

- вторична – намалена бъбречна функция, потисната тубулна секреция на урати, повишена тубулна реабсорбция на урати

Най-честата причина за хиперурикемията е повишена продукция (частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата) или нарушена екскреция на пикочна киселина. Високото ниво на пикочна киселина има директен увреждащ ефект върху функцията на бъбреците и участва в развитието на хипертония.

Често хиперурикемията се среща заедно с компонентите на метаболитния синдром, образуващи “смъртоносния квартет” (висцерално затлъстяване, атерогенна дислипидемия, хипертензия, нарушена глюкоза на гладно). Пациентите с описаните обменни отклонения, от които задължителен елемент е голямата обиколка на талията, са с повишен риск за исхемична болест на сърцето и остри коронарни и мозъчносъдови инциденти.

Рисковите фактори за подагра са: приложение на тиазидни диуретици, циклоспорини, ниски дози салицилати, алкохол, метаболитен синдром, бъбречна недостатъчност, хипертония, конгестивна сърдечна недостатъчност, органна трансплантация. Повишеният прием на пурини, етилов алкохол, безалкохолни напитки и фруктоза също са рискови за заболяването. Кафето, млечните продукти и витамин С, високи дози салицилати, калцитонин, естрогени, losartan, fenofibrate намаляват риска за подагра.

Клинична изява

При безсимптомното състояние на хиперурикемия липсват ставни оплаквания, като нивото на пикочна киселина в серума е >420 mсmol/l при мъжете и >360 mсmol/l при жените. Една част от тези пациенти могат да получат подагрозна криза (остър подагрозен артрит) със зачервяване, затопляне, подуване на засегнатата става (обикновено се развива моноартрит на метатарзофалангеална става) – самоограничаващо се възпаление, което отзвучава след три до 10 дни.

Заболяването протича в две фази:

- първа фаза – интермитентни остри пристъпи, които отзвучават спонтанно след 7-10 дни с асимптоматични периоди между тях

- втора фаза – хронична подагра с полиартикуларни пристъпи с депониране на кристали (тофи) в меките тъкани и ставите

Диагноза

Дефинитивната диагноза на подаграта налага аспириране на синовиална течност или тофи (агрегати от мононатриеви урати) за идентифициране на кристали на мононатриев урат под поляризационна микроскопия, което обаче не се прави рутинно в клиничната практика. Хиперурикемията може да не е налична при остри подагрозни пристъпи, поради което не е от полза за диагнозата.

Диагностицирането на острата подагра е основно на клинични белези: бързо (в рамките на 24 часа) развитие на остра болка, еритем и оток на първата метатарзо-фалангеална става или друга типична локализация. Диференциалната диагноза включва други артропатии или септичен артрит. При съмнение на септичен артрит, се извършва пункция и аспирация за микробиологично изследване по Gram.

Терапия на подагрозния пристъп

Основната цел на терапията на острия подагрозен пристъп е облекчаване на болката и функционалното ограничение, предизвикани от силно възпаление. Медикаментозното лечение включва нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), colchicine, глюкокортикоиди и вероятно кортикотропин. Изборът на лекарствено средство, дозата и продължителността на терапията се определят от тежестта на състоянието и наличието на съпътстващи заболявания.

Първа линия на терапия при остър пристъп са НСПВС и colchicine, като допълнителни мерки са прилагане на лед на засегнатото място и покой. НСПВС трябва да се избягват при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане, нарушена хемостаза, конгестивна сърдечна недостатъчност или алергия.

Naproxen се прилага в доза 375-500 mg перорално два пъти дневно за три дни, а след това – 250-375 mg перорално два пъти дневно за 4-7 дни или до отзвучаване на пристъпа. Може да се приложи indomethacin перорално в доза 50 mg три пъти дневно за период от три дни, а след това – 25 mg три пъти дневно за 4-7 дни или до отзвучаване на симптоматиката (обикновено 7-10 дни).

Пероралният colchicine се прилага отдавна, но е одобрен от FDA едва през 2009 за приложение при болни с остро заболяване. Въз основа на резултати от рандомизирани клинични проучвания, colchicine се прилага в доза 1.2 mg при поява на зачервяване, последвано от 0.6 mg един час по-късно, което намалява сигнификатно (с 50%) болката за период над 24 часа.

Медикаментът не трябва да се използва при пациенти в напреднала възраст, при болни с бъбречно или чернодробно увреждане или симптоми от гастроинтестиналния тракт. Трябва да се има предвид, че colchicine участва в голям брой лекарствени взаимодействия.

Когато НСПВС или colchicine не се толерират или са противопоказани, при остър подагрозен пристъп може да се предпишат глюкокортикоиди (като prednisolone или prednisone) или corticotrophin, макар че липсват данни от рандомизирани клинични изпитвания за интраартикуларното или интрамускулното приложение на глюкокортикоиди и corticotrophin.

Петдневният курс на лечение с prednisolone има сходна ефективност с indomethacin или naproxen.

Терапия в междупристъпния период

За избягване на острите пристъпи и развитието на тофи при пациенти с подагра, може да се приложи терапия за понижение на пикочната киселина. Тя трябва да се обмисли при болни с хиперурикемия с два или повече пристъпи годишно или тофи, установени клинично или рентгенологично. Допълнителни фактори при вземането на решение са тежестта и честотата на епизодите, наличието на нефролитиаза и други съпътстващи заболявания.

Терапията за понижаване на хиперурикемията не трябва да се започва по време на остър пристъп. Най-подходящото време за нейното назначаване е две до четири седмици след овладяване на симптомите, като се започва с ниска начална доза, която се титрира в продължение на седмици до месеци. Целта е да се достигне ниво на пикочна киселина под 357 mcmol/l.

Инхибиторите на ксантин оксидазата, урикозуричните медикаменти и съдържащите уриказа средства са трите класа медикаменти, одобрени за намаляване стойностите на пикочната киселина.

Най-често предписваният инхибитор на ксантин оксидазата е allopurinol. При повечето болни се прилага доза от 300 mg дневно, но при неуспех от лечението, при пациенти с нормална бъбречна функция тя може да се увеличи до 800 mg дневно. При нарушена бъбречна функция се предписват по-ниски дози. При болни на терапия с allopurinol, приложението на colchicine в доза 0.6 mg два пъти дневно за период от пет месеца, намалява честотата и тежестта на пристъпите.

Febuxostat e друг инхибитор на ксантин оксидазата (ензим, който катализира окислението на хипоксантина в ксантин) – втора линия терапия за лечение на хиперурикемия при пациенти с подагра. За разлика от allopurinol и активния му метаболит oxypurinol, febuxostat не е пуринов аналог и инхибира само ксантин оксидазата, но не и други ензими в метаболизма на пурина и пиримидина.

Около 85% от приложената перорална доза се абсорбира след един час, а полуживотът му е 4-18 часа. Метаболизира се основно в черния дроб чрез образуването на глюкурониди и окисление, като 50% се екскретира с изпражненията и 50% се излъчва с урината (в непроменена форма или метаболитни продукти).

Началната доза е 40 mg перорално дневно, като може да се увеличи до 80-120 mg дневно след 2-4 седмици. Медикаментът е прилаган в различни клинични проучвания при над 4000 пациенти (за период от пет години в някои от изследванията), като е демонстрирал добър профил на ефективност и безопасност.

В най-голямото фаза 3 клинично проучване CONFIRMS неговото приложение в доза 80 mg/ден за период от шест месеца е постигнало по-добър ефект в сравнение с по-ниската дозировка от 40 mg/ден или с allopurinol 200 или 300 mg/ден за намаляване на първичния показател за оценка (серумно ниво на пикочна киселина <357 mcmol/l), при съответно 67, 45 и 42% от участниците (р<0.001 и за двете сравнения).

Дозата на febuxostat от 80-120 mg/ден е 2.5-3 пъти по-ефективна за понижаване на нивата на пикочната киселина под 357 mcmol/l за период от една година в сравнение с по-ниската дозировка.

Основните нежелани странични действия на febuxostat са отклонения в чернодробната функция (повишаване на трансаминазите), гадене, ставна болка и обрив на лицето, които са наблюдавани при 1% от лекуваните с него пациенти (в сравнение с 0.5% при плацебо). Леките отклонения в бъбречната или чернодробната функция не налагат адаптиране на дозата на медикамента.

Данните от клинични проучвания показват леко повишена честота на сърдечносъдови и мозъчносъдови тромбемболични инциденти (0.74/100 пациенти-години) при получавалите febuxostat в сравнение с лекуваните с allopurinol (0.60/100), но до момента не е установена причинно-следствена връзка за наблюдавания феномен.

При терапия с febuxostat се препоръчва контрол на чернодробните трансаминази, въпреки че регистрираните до момента отклонения не са доза-зависими. Не се налага коригиране на дозата при леко и умерено чернодробно или бъбречно увреждане, но към момента липсват данни при пациенти с тежка декомпенсация.

В началото на лечението може да се повиши честотата на подагрозни пристъпи. За тяхното овладяване могат да се използват нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и colchicine, но не е необходимо да се преустановява приемът на febuxostat. Медикаментът не трябва да се прилага заедно с theophylline.

Uricase и pegloticase бяха одобрени през 2010 от FDA, но все още не са одобрени от ЕМА за лечение на хронична подагра, резистентна на конвенционалната терапия.

Уриказата е изчезнал от човека ензим в хода на еволюцията, поради мутация на кодиращия ген. При други видове, уриказата конвертира пикочната киселина до алантоин, който е пет пъти по-разтворим във вода и се елиминира по-лесно.

Pegloticase представлява пегилирана рекомбинантна уриказа. Фаза 1 клинични изпитвания са установили, че интравенозното приложение на медикамента е с предимство пред подкожното. При дозировка 0.5-12 mg, плазената концентрация на уриказа се увеличава линеарно, като при доза >4 mg концентрацията на серумната пикочна киселина намалява от 660 mcmol/l на 59 mcmol/l (над 10 пъти!) за период от 21 дни.

Понижаването на пикочната киселина намалява честотата на пристъпи и образуването на тофи. Терапия се препоръчва при наличието на поне два пристъпа годишно или наличието на тофи, като лечението не трябва да се започва по време на пристъп, а поне 2-4 седмици след това. Цел трябва да е понижение на стойностите на пикочната киселина <404 mcmol/l, което води до намаляване на пристъпите и образуването на тофи.

Приемът на витамин С и млечни продукти намалява нивата на уратите, но промени в начина на живот като избягване на алкохол и промяна в диетата не са с достатъчен ефект.

Други урикозурични средства

По-голямата част от филтрираната в бъбреците пикочна киселина се реабсорбира, което се последва от секреция, пост-секреционна реабсорбция в проксималните тубули на бъбреците и отделяне с урината на около 10%. Основна роля в обменния транспорт на пикочна киселина от тубулния лумен в епителните клетки на проксималните тубули срещу монозахариди, е урат-анионният обменен транспортер (URAT-1). Подобна роля има органичният анионен транспортер 4, който обменя пикочна киселина срещу дизахариди.

Глюкозният транспортер 9 (GLUT9, SLC2A9) е електрогенен хексозен транспортер, който медиира реабсорбцията на пикочна киселина, заедно с глюкоза и фруктоза, в апикалната мембрана, през базолатералната мембрана в кръвообращението.

Probenecid, sulfinpyrazone и benzbromarone се използват традиционно в лечението на подагра като втора линия терапия. Те потискат реабсорбцията на пикочна киселина от URAT1 и GLUT9, но са противопоказани при пациентите с нефролитиаза.

RDEA594 e инхибитор на URAT, който в момента преминава ранни фази на клинични изпитвания. Резултатите показват, че приложението на медикамента в доза 100-200 mg дневно намалява серумната концентрация на пикочна киселина с 15-30%. Най-честият нежелан страничен ефект е леко и умерено изразена диария.

Счита се, че RDEA594 е по-специфичен инхибитор на URAT1, от колкото другите урикозурици и участва в по-малко лекарствени взаимодействия. При опитни животни не са установени взаимодействия на фармакокинетично ниво между RDEA594 и allopurinol или oxypurinol, което предполага, че при болни с подагра, медикаментът може да се комбинира с инхибитори на ксантин оксидазата.

Експериментални медикаменти

Rilonacept е инхибитор на интерлевкин алфа и интерлевкин бета, който е изследван при болни с остра подагра. Медикаментът е прилаган в доза 320 mg, последвано от 160 mg седмично за още пет седмици. Макар и да не е наблюдавано значимо подобрение по отношение на броя на засегнатите стави, е отчетено сигнификантно намаление на болката на втората седмица от лечението.

Canakunumab е напълно човешко моноклонално антитяло срещу интерлевкин 1 бета с полуживот от 28 дни. В осемседмично многоцентрово проучване, медикаментът е изследван при 147 пациенти с остра подагра, рефрактерни или с противопоказания за НСПВС и colchicin, като е приложен в доза от 10, 25, 50, 90 и 150 mg подкожно. Резултатите показват сигнификантно намаление на болковия сидром и честотата на рецидив на пристъпите.

Инхибиторите на интерлевкин 1 са обещаващи за лечението на пациенти, които не могат да толерират традиционните медикаменти за подагра (включително кортикостероиди). В момента се провеждат няколко големи проучвания с rilonacept и canakinumab за профилактика и лечение на остра подагра. (ИТ)

Изводи за клиничната практика:

- Диагностичен стандарт при подагра е изследването на синовиална течност

- Лечението на острия пристъп има за цел да овладее симптомите, докато лечението на хроничната подагра трябва да осигури превенция на пристъпите и отлагането на тофи и да понижи нивата на пикочната киселина

* colchicine е регистриран е в България (www.bda.bg) с търговското Colchicum-Dispert (на Solvay)

** allopurinol е регистриран е в България с търговското име Milurit (на Egis) и Alodagra (на Teva)

*** febuxostat e регистриран в България с търговското име Adenuric (на Beaufour Ipsen Pharma)

Използвани източници:

1. Neogi T. Gout. N Engl J Med 2011; 364: 443-452 http://www.nejm.org

2. Burns C. et Wortmann R. Gout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet 2011; 377: 165-77 http://www.thelancet.com