Aртериална хипертония – патогенеза и лечение

Съвременният подход при лечението на артериалната хипертония (АХ) е провеждане на комбинирана медикаментозна терапия (две или три антихипертензивни средства), която улеснява контролa на артериалното налягане (АН) и намалява сърдечносъдовия риск, дава възможност за редуциране на дозата на отделните медикаменти и съответно – на риска за нежелани странични ефекти (1).

При неадекватен контрол на АН, въпреки комбинираната тройна терапия, при съответните пациенти трябва да се проведе скрининг за изключване на първичен алдостеронизъм или на друга причина за вторична хипертония.

Патогенеза и усложнения на АХ

В регулацията на артериалното налягане основна роля имат сърдечният дебит и периферното съдово съпротивление (ПСС). Сърдечният дебит се определя от пред- и следнатоварването и от миокардния контрактилитет. ПСС зависи от симпатикусовата нервна система, хуморални фактори и локални авторегулаторни процеси.

Симпатикусовата нервна система осъществява ефекта си чрез алфа-рецептори (вазоконстрикция) и бета-рецептори (вазодилатация). Хуморалните фактори имат също вазоконстрикторен (ангиотензин и катехоламини) и вазодилататорен (простагландини и кинини) eфект. Авторегулацията на артериалното налягане се определя и от бъбречната функция – контрол на натриурезата и на водно-солевата обмяна.

Патогенезата на есенциалната хипертония е сложна и включва много фактори, повлияващи тъканната перфузия, съдовата резистентност, кръвния обем и сърдечния дебит. Роля играят и генетични фактори, приемът на натрий и адренергичният тонус.

АХ води до промени в различни таргетни органи – сърдечносъдова система, бъбреци, централна нервна система. Стига се до левокамерна хипертрофия, левопредсърдно уголемяване, дилатация на аортния корен, предсърдни и камерни аритмии, систолна и диастолна сърдечна недостатъчност и исхемична болест на сърцето (ИБС).

Повишаването на артериалното налягане >160/100 mmHg увеличава значително риска за хеморагичен инсулт. Други възможни усложнения са хипертоничната енцефалопатия, лакунарният инфаркт и деменцията.

Независимо от лечението, все още остава висок процентът на терминалната бъбречна недостатъчност при хипертониците.

Намаленият бъбречен кръвоток, заедно с повишената резистентност на аферентните гломерулни артериоли, води до повишаване на хидростатичното гломерулно налягане. Стига се до гломерулна хиперфилтрация, гломерулосклероза и нарушаване на бъбречната функция.

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) участва в прогресирането на бъбречното заболяване – повлиява аферентните и в по-голяма степен еферентните артериоли, което води до увеличаване на интрагломеруларното налягане и съответно до появата на микроалбуминурия.

Лечение

Начална терапия. При АХ стадий I (140-159/90-99 mmHg) с нисък или умерен сърдечносъдов риск се препоръчва промяна в начина на живот и в случай, че не се постигне прицелното ниво на АН, e показано провеждането на антихипертензивно лечение.

Немедикаментозните мерки включват: ограничен прием на сол (<6 g/ден, натрий до 2.4 g/ден), увеличена аеробната физическа активност и загуба на тегло, ако това е необходимо (редукция на теглото със 7% води до понижение на АН с 10/5 mmHg).

Лекарствена терапия трябва да се започне без отлагане при АХ стадий I и висок сърдечносъдов риск или при АХ стадий II/III (2).

Цели. Препоръчва се намаление на систолното АН<140 mmHg и на диастолното АН<90 mmHg при всички хипертоници, независимо от степента на сърдечносъдов риск.

Засега няма доказателства от рандомизирани клинични проучвания, че понижение на систолното АН<140 mmHg при хора над 80-годишна възраст е от полза.

При пациенти със захарен диабет (еквивалент на ИБС) или с хронично бъбречно заболяване се препоръчва понижение на АН<130/80 mmHg.

Въз основа на наличната информация е уместно да се препоръча понижение на АН в границите до 130-139/80-85 mmHg (но не и <120/70 mmHg) при всички болни с АХ.

Резултатите от мета-анализи на клинични проучвания потвърдиха антихипертензивната ефективност на петте основни класа медикаменти: инхибитори на РААС – АСЕI (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим) и ARB (ангиотензин-рецепторни блокери; CCB (блокери на калциевите канали), диуретици и бета-блокери (BB).

АСЕ инхибиторите (captopril, enalapril, perindopril, ramipril, lisinopril, quinapril, benazepril) блокират конверсията на ангиотензин I във вазоактивния ангиотензин II и свързаните с него неблагоприятни ефекти върху съдовете, сърцето и бъбреците (промяна в структурата и ремоделиране). ACEI намаляват секрецията на алдостерон, увеличават натриурезата и намаляват задръжката на натрий.

ARB (valsartan, losartan, telmisartan, irbesartan) блокират компетитивно действието на ангиотензин II върху неговите рецептори (АII антагонисти). Те са подходяща алтернатива на ACEI при непоносимост към ACEI (кашлица).

ACEI и ARB са антихипертензивни средства на първи избор при пациентите с диабет.

Комбинирането им с калий-съхраняващи диуретици трябва да избягва поради повишения риск за хиперкалиемия. Противопоказания за тяхното прилагане са свръхчувствителност към медикаментите и бременност.

ACEI и ARB могат да с прилагат в комбинация с други класове антихипертензивни средства – най-подходящо е с ниска доза тиазиден диуретик (hydrochlorothiazide – HCTZ 12.5-25 mg/ден) или с indapamide, или с CCB (калциев антагонист).

Има и редица готови комбинации с фиксирани дози на: perindopril + indapamide, perindopril + amlodipine, lisinopril + amlodipine, benazepril + amlodipine, trandolapril + verapamil, valsartan + hydrochlorothiazide, valsartan + amlodipine, olmesartan + amlodipine.

Директният инхибитор на ренина аliskiren (единствен представител на този нов клас антихипертензивни средства) навлезе отскоро в клиничната практика, но ползите от него бяха установени в клинични проучвания*. Аliskiren блокира действието на човешкия ензим ренин, участващ в производството на ангиотензин I в организма (първата стъпка в каскадата ренин-ангиотензин-алдостерон).

CCB (amlodipine, felodipine, nifedipine с удължено освобождаване, lacidipine) осъществяват антихипертензивния си ефект чрез вазодилатация и понижение на периферното съдово съпротивление.

В допълнение към антихипертензивния им ефект, дихидропиридиновите ССВ (като amlodipine) имат добър ефект при пациенти с АХ, запазена систолна функция и съпътстваща ИБС, тъй като понижават както АН, така и броя на исхемичните епизоди.

Аmlodipine-базираната антихипертензивна стратегия (+/-perindipril) постига по-голямо намаление на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност отколкото терапията с atenolol (+/-тиазиден диуретик), според резултатите от проучването ASCOT-BPLA.

Тези данни доведоха до отлив от „класическите” бета-блокери (atenolol) като първа и втора линия антихипертензивна терапия на неусложнена есенциална АХ и до замяната им с по-новите вазодилатативни ВВ като carvedilol и nebivolol.

Bета-блокерите са средства на първи избор при пациенти с АХ, които имат ИБС (миокарден инфаркт) или систолна сърдечна недостатъчност (СН), като при СН са показани bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate с удължено освобождаване и nebivolol (данни от проучванията CIBIS-II COPERNICUS, MERIT-HF и SENIORS).

Диуретиците намаляват плазмения обем и отоците, водят до редукция на ударния обем и артериалното налягане.

Тиазидните (hydrochlorothiazide) и тиазидно-подобните (indapamide, chlorthalidone) диуретици инхибират натриевата реабсорбция в дисталните тубули на бъбреците, което води до увеличаване на екскрецията на натрий и вода. Антихипертензивният им ефект е добър, но трябва да се следи за настъпване на диселектролитемия.

Бримковите диуретици и антагонистите на алдостерона (калий-съхраняващи диуретици) също се използват за лечение на артериалната хипертония. Антагонистите на алдостерона не са подходящи за комбиниране с ACEI или ARB поради опасност от хиперкалиемия.

Hydrochlorothiazide (HCTZ), прилаган като монотерапия в обичайните дози – 12.5 до 25 mg/ден – има по-малка ефективност от останалите четири групи антихипертензивни средства (АСЕI, ARB, ССВ, ВВ) за поддържане на 24-часов контрол на артериалното налягане, показаха данните от новопубликуван мета-анализ на 14 клинични проучвания (4).

От друга страна, доза по-висока от 25 mg/ден води до повишен риск за нежелани странични ефекти като хипокалиемия, хипонатриемия, резистентност и дори за внезапна сърдечна смърт.

Комбинацията от АСЕ инхибитор/HCTZ има сходен антихипертензивен ефект в сравнение с АСЕ инхибитор/CCB (amlodipine) при пациенти с АХ и висок сърдечносъдов риск, показаха резултатите от проучването ACCOMPLISH. Въпреки това, комбинацията с amlodipine води до 20% по-голямо намаление на сърдечносъдовите инциденти и свързаната с тях смъртност отколкото тази с HCTZ.

Съгласно все още действащите указания за лечение на артериалната хипертония в САЩ на Joint National Committee (JNC7) тиазидните диуретици са антихипертензивно средство на първи избор.

Авторите на мета-анализа препоръчват HCTZ да се използва като трета линия терапия, когато комбинацията от блокер на РААС и CCB не може да постигне прицелните нива на АН.

През тази година предстои издаването на 8-ата ревизия на указанията на JNC (JNC8), като вероятно нейните автори ще отговорят на въпроса за мястото на тиазидните диуретици в съвременния алгоритъм за лечение на АХ.

Избор на антихипертензивна терапия. Всеки клас антихипертензивни средства има специфични предимства и противопоказания при специфични клинични ситуации. Изборът на конкретен медикамент e индивидуален при всеки пациент.

Предпочитат се следните антихипертензивни медикаменти за лечение на артериална хипертония (АХ) при пациенти с (3):

- метаболитен синдром (висок риск за диабет тип 2) – ACEI, ARB, CCB; при тези случаи трябва да бъде избягвана комбинацията ВВ и тиазиден диуретик

- диабет – ACEI, ARB

- глаукома – ВВ

- периферна съдова болест – ССВ

- ангина пекторис – ВВ, ССВ

- бъбречна дисфункция/микроалбуминурия – ACEI, ARB

- терминална бъбречна недостатъчност/протеинурия – ACEI, ARB (при пациенти на диализа), бримкови диуретици

- предсърдно мъждене

- рекурентно – ACEI, ARB

- перманентно – ВВ, недихидропиридинов ССВ

- сърдечна недостатъчност – ACEI, ARB, ВВ (bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinatе ER, nebivolol), диуретици

- напреднала възраст (систолна АХ) – диуретик, ССВ

Комбинирана терапия. Все повече данни сочат, че при по-голямата част от пациентите с АХ ефективен контрол на АН може да се постигне с комбинация от поне два медикамента.

Комбинирането на два антихипертензивни медикамента може да е от полза и при първоначална терапия, особено при хора с висок сърдечносъдов риск, при които е важно постигането на бърз контрол на АН.

В тези случаи се препоръчва използването на фиксирани дози в една таблетка, тъй като това улеснява терапията и увеличава комплаянса на пациентите.

При около 15-20% от хипертониците не може да се постигне адекватен контрол на АН с двойна комбинация медикаменти. Най-ефективната тройна комбинация в повечето случаи е блокер на РААС, CCB и диуретик.

За намаляване на АН и допълнително понижаване на сърдечносъдовия риск (контрол на дислипидемията) в клиничната практика се прилага и фиксираната комбинация на ССВ със статин. (ОИ, ЗВ)

* Ползите от директния ренинов инхибитор бяха потвърдени от четири клинични проучвания:

- AVOID установи, че aliskiren намалява албуминурията (ключов маркер за бъбречно заболяване) с допълнителни 20% при болни с диабет тип 2 и АХ, които са на максимална стандартна терапия

- ALOFT доказа, че добавянето на aliskiren към стандартна терапия за сърдечна недостатъчност е свързано с почти пет пъти по-голямо намаление на мозъчния натриуретичен пептид (BNP) (маркер за тежестта на сърдечна недостатъчност), в сравнение с плацебо

- ALLAY показа, че aliskiren е еднакво ефективен по отношение намалението на левокамерната хипертрофия (LVF) с ангиотензин рецепторния блокер (ARB) losartan (златен стандарт за лечението на LVF при болни с АХ). Комбинирането на aliskiren с losartan редуцира допълнително (макар и несигнификантно) LVH

- AGELESS посочи, че aliskiren постига по-голямо понижение на АН от ACE инхибитора ramipril при хипертензивни пациенти >65 години

Използвани източници:

1. Dreisbach A., Sharma S., Kortas C. Hypertension. Medscape Cardiology, 2010 http://www.emedicine.medscape.com

2. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force documentр 2009 http://www.eshonline.org

3. Law M., Morris J., Wald N. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009, 338:b1665 http://www.bmj.com

4. Messerli F., Makani H., Benjo A., et al. Antihypertensive efficacy of HCTZ as evaluated by ABPM. A meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57:590-600