Експериментално лекарство срещу рак може да помогне на пациенти с хепатит В

Акценти

В търсене на отговор на въпроса как вирусът на хепатит B (HBV) успява да инфектира клетките на черния дроб*, учени се натъкнаха на слабо място, което може да се използва при разработване на нови терапии. Екипът успешно потиска способността на HBV да разболява чернодробните клетки в лабораторни условия, като използва медикамент за онкологично болни пациенти, който в момента преминава клинични изпитания.

Резултатите от изследването са публикувани в списание Cell на 20.02.2025 г. Негови автори са биологът д-р Дейвид, вирусологът д-р Шварц и д-р Вивиана Риска.

Двама от ръководителите на проучването биологът д-р Дейвид и хепатологът и вирусолог д-р Шварц се срещат случайно. Тяхната работа няма пресечни точки, но д-р Дейвид признава: „На пръв поглед това, което правим, няма нищо общо. Шварц изучава хепатит В, а аз търся механизмите, по които епигенетиката регулира генната експресия. Въпреки това бях силно впечатлен, когато разбрах, че вируси като този на хепатит В използват епигенетичните механизми, за да регулират активността си.“

Първият автор на изследването д-р Прескот също проявява интерес към епигенетичната регулация в патогените и затова насочва вниманието си към вируса на хепатит В.

Роля на протеина Х

Екипът провежда анализ на ключов вирусен ген, който кодира протеина X. Той играе много важна роля за вируса на хепатит В (HBV), защото инфектира клетките гостоприемници и експресира собствените си вирусни гени. X генът обаче е кодиран във вирусния геном.

Тук изниква въпросът, на който учените търсят отговор десетилетия наред: Как вирусът успява да произведе достатъчно протеин X, за да предизвика генна експресия, а оттам и инфекция?

Д-р Прескот добавя, че генът, кодиращ въпросния протеин, е смятан и за онкоген на вируса, тоест ген, който определя дали болестта ще се развие в рак или не. Причината е, че протеинът X деградира протеините в гостоприемника, които участват в ДНК регенерацията. Това не само пречи на гостоприемника да потисне дейността на протеина Х, но и позволява натрупването на ДНК грешки в инфектираните клетки през годините, което може да причини рак.

» Биологични наночастици ще лекуват хепатит В

Недостатъците на утвърденото лечение на хепатит B

Според д-р Шварц един от недостатъците на традиционните форми на лечение на хепатит В е, че могат да попречат на вируса да прави нови свои копия, но не и да изчистят инфектираните клетки изцяло от него. С други думи, той продължава да живее в черния дроб и да поддържа хроничната инфекция.
Ваксината срещу хепатит В също е ефективна, но често се налага да се поставят бустерни дози за подсилване на имунитета. Освен това тя не помага на вече заразени хора.

Патогенът много често се предава от майка на дете, особено в развиващите се страни. В някои части на Африка и Азия, където достъпът до ваксини и лечение е ограничен, ръстът на заболелите е по-висок.

Създаване на нова платформа за изследване на хепатит В

Д-р Прескот признава, че действието на протеина Х остава загадка. Съществуващите техники не разкриват какво точно се случва в тези първи критични часове на инфектиране.

Опитът и знанията на екипа на д-р Дейвид за ДНК, нейното разчитане и модифициране се оказват изключително ценни. Специалистите за първи път генерират минихромозома на вируса на хепатит В, като използват уменията си да връщат към първоначалното й състояние вирусна ДНК, обвита около човешки хистони – протеини, които придават характерната структура на ДНК.

Д-р Дейвид отбелязва: „Тази платформа се превърна в основен инструмент не само за изучаването на биохимичния състав на вируса, но и за задълбочен анализ на процесите, които протичат през първите часове на инфекцията.“

Нуклеозомите във вирусния геном са необходими за производството на протеин Х

Създаването на протеин Х изисква ДНК на HBV да бъде организирана в нуклеозоми – комплекси от ДНК и хистони. Нуклеозомите са подредени като мъниста на конец. Конецът е вирусната ДНК, а мънистата са хистони, около които ДНК се групира и подрежда. Нуклеозомите са градивните единици на хроматина, материалът, от който са изградени хромозомите.

Тук своя принос дава д-р Риска от университета Rockefeller. Заедно с колегите си тя изучава 3D архитектурата на генома и как изграждането на ДНК помага за контролиране транскрипцията на гените. Екипът й разполага с инструментите и опита, необходими за да се докаже, че онова, което платформата на д-р Дейвид показва, напълно съвпада с реалния начин на протичане на инфекция при човека.

Д-р Риска пояснява: „Теорията гласи, че „окомплектоването“ на ДНК на даден ген с хистон и превръщането й в нуклеозом би трябвало да блокира или забави способността на клетката да „разчита“ гена, за да произведе функционални протеини като протеин Х. В сложни организми като човешкия обаче, както и в самите вируси, генната регулация невинаги протича така праволинейно. Присъствието и позиционирането на нуклеозомите в ДНК е важно за транскрибирането на някои гени. Открихме, че нещо подобно се случва и с вируса на хепатит В – наличието на нуклеозоми във вирусния геном е необходимо за транскрибирането на РНК, без което не може да се произведе функционалния протеин X."

» Хепатит В може да предизвика генетични промени в чернодробните клетки години преди диагнозата рак

Откриване на ефективно лекарство срещу вируса на хепатит В (HBV)?

Това откритие хвърля нова светлина върху начина, по който се регулира генът Х и по който се развива HBV инфекцията. Учените стигат до следното вълнуващо откритие: Ако можем да попречим на образуването на тези хроматинови структури, ще попречим и на вируса да предизвиква и поддържа инфекцията.

Лекарството срещу рак CBL137

Екипът изследва пет микромолекулни вещества, които могат да нарушат процеса на формиране на хроматинови структури. Само едно от тях спира производството на протеина X в чернодробните клетки и това е лекарството срещу рак CBL137, което в момента се тества клинично.

Важно е да се уточни, че то действа в много по-ниска концентрация от тази, която онкологично болните пациенти приемат по време на крлиничните проучвания. Дозата влияе само на вируса, не и на човешките клетки.

Д-р Дейвид признава, че се надява да намерят ново лечение за пациентите с хепапит В, с минимални странични ефекти. Той допълва, че експерименталният засега медикамент CBL137 може да помогне при изучаването на други хроматинизирани ДНК вируси като например херпесният и папиломавирусът.

Ако резултатите на екипа бъдат потвърдени чрез допълнителни проучвания, подходът би могъл да намери приложение и при лечението на хронични инфекции.

» Вирусният хепатит отнема на ден живота на 3500 души в света

Следващи стъпки

Преди да се пристъпи към клинични изпитания, трябва да се проведат тестове върху животни, за да се оцени ефективността и безопасността на лекарството за рак CBL137. Изборът на животни обаче ще бъде ограничен, тъй като не са много видовете, които могат да бъдат заразени с HBV.

* Prescott, N. A., et al. A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection. Cell. 2025.