Диабет тип 2 – заболяване на нарушена регулация на няколко хормона

Предлагаме ви в обобщен вид най-интересното за ролята на инкретин-базираните терапии и техните предимства за контрол на диабет тип 2, представени на научната конференция на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD)* (1).

Инсулиновата резистентност и бета-клетъчната дисфункция са двете главни патогенетични нарушения при диабет тип 2 (ДТ2), които заедно водят до поява и прогресия на хипергликемията.

Въпреки че загубата на бета-клетъчната функция играе централна роля за клиничната изява на диабет тип 2, поради свързаното с това прогресивно намаляване на секрецията на инсулин, някои други хормони също участват в глюкозната хомеостаза и тяхната дисрегулация води до хипергликемия:

- глюкагон – стимулира чернодробната продукция на глюкозата и повишава кръвната глюкоза на гладно

- инкретини – глюкагоно-подобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (GIP) – стимулират глюкозо-зависимата секреция на инсулин (инкретинов ефект), особено първата фаза на секреторния отговор, което води до понижаване на постпрандиалната кръвна глюкоза.

При ДТ2 се наблюдава тенденция за понижени нива на GLP-1, в комбинация с нарушен отговор и към двата инкретина – GLP-1 and GIP.

В резултат на това инсулиновият отговор на бета-клетките след перорално обременяване с глюкоза е едновременно забавен и понижен (липсва ранният пик) с около една трета до една четвърт в сравнение с нормалния отговор.

Важен ефект на инсулиновия отговор е да доведе до намаляване на секрецията на глюкагон от алфа-клетките, което от своя страна да потисне чернодробната продукция на глюкоза.

При диабет тип 2 има инсулинов секреторен дефект (хипоинсулинемия), който не може да инхибира секрецията на глюкагон (хиперглюкагонемия) и това води до нарушена регулация в чернодробната продукция на глюкоза.

Тези открития доведоха до тезата, че инкретиновият ефект (повишаване на инсулиновия отговор и успоредно придружаващо го намаление на нивата на глюкагон) може да бъде възстановен при пациентите с диабет с помощта на подходящи медикаментозни интервенции.

GLP-1 има много по-мощен ефект от GIP да стимулира инсулиновата секреция както при хора с нормална глюкозна обмяна, така и при пациенти с диабет тип 2. Допълнителни изследвания показаха, че GLP-1 контролира нивата на кръвната глюкоза. При повишаване на гликемията, той стимулира секрецията на инсулин и потиска тази на глюкагон, което води до възстановяване на нормогликемията.

Обратно, при гладно състояние и понижаване на кръвната глюкоза, не се освобождава GLP-1, което води до потискане на инсулиновата секреция и повишаване на секрецията на глюкагон, което увеличава продукцията на глюкоза от черния дроб като естествен защитен механизъм срещу хипогликемията.

GLP-1 има и допълнителни благоприятни ефекти като забавяне на изпразването на стомаха, понижаване на апетита и на теглото при пациентите с диабет тип 2.

И двата инкретинови хормона – GLP-1 и GIP, се разграждат от високоспецифичния ензим дипептидил-пептидаза-4 (dipeptidyl peptidase-4 – DPP-4), която ги превръща в неактивни метаболити.

DPP-4 може да инактивира над 50% от GLP-1 за около една минута и над 50% от GIP за около седем минути.

GLP-1 като терапевтична цел при диабет тип 2

Разработените инкретинови терапии за лечение на диабет тип 2 са насочени към удължаване или заместване на ефектите на GLP-1 в по-голяма степен отколкото на GIP.

Има два вида инкретин-базирани терапии:

- DPP-4 инхибитори – те удължават полуживота на ендогенните инкретини чрез инхибиране на активността на разграждащия ги ензим – дипептидил-пептидаза-4

- инкретинови миметици (GLP-1 рецепторни агонисти) – те наподобяват действието на GLP-1, тъй като са негови аналози, които не се разграждат от DPP-4

Основното предизвикателство при лечението на диабет тип 2 е да се забави процесът на постепенно намаление на бета-клетъчната дисфункция и свързаната с това нужда от интензифициране на терапевтичния режим чрез комбинирани терапии (двойни или тройни) или нужда от инсулиново лечение.

Инкретин-базираните терапии показаха, че имат положително влияние върху бета-клетъчната маса в експериментални проучвания при животински модели на диабет. Те намаляват апоптозата (програмираната клетъчна смърт) и повишават пролиферацията на бета-клетки в изолирани култури с човешки панкреасни острови. Свързват се със запазване на глюкагоновата контрарегулация при хипогликемия.

Необходими са дългосрочни клинични проучвания при пациенти с диабет тип 2, които да оценят промените в бета-клетъчната функция и да предоставят доказателства дали е възможно да се забави естествената еволюция на заболяването.

И двата вида инкретин-базирани терапии – GLP-1 рецепторни агонисти (GLP-1 RA) и DPP-4 инхибитори – са предназначени да коригират нарушенията в инсулиновата секреция и глюконовата супресия, като поради техния глюкозо-зависим механизъм на действие, те водят до много нисък риск за хипогликемия. Подобряват контрола на кръвната глюкоза както на гладно, така и след нахранване (по-изразен ефект върху постпрандиалната гликемия).

Предимства на инкретин-базираните терапии (и двата вида):

- прилагани самостоятелно, те коригират множество ендокринни патогенетични нарушения

- имат глюкозо-зависим механизъм на действие

- не изискват адаптиране на дозата към хранителния или двигателния режим

- свързват се с нисък риск за хипогликемия

- подобряват контрола на кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално

Техни недостатъци са, че са относително нови антидиабетни средства и все още липсва достатъчно клиничен опит с тях.

DPP-4 инхибиторите имат неутрален ефект върху теглото, не водят до гастроинтестинални странични действия, имат добър профил на безопасност (данни при над 10 000 пациенти за период от две години) и се прилагат перорално.

Vildagliptin** е изследван в рандомизирано проучване при пациенти с диабет тип 2, които не са получавали преди това глюкозопонижаващи медикаменти. Участниците са били рандомизирани в две групи в зависимост от началната монотерапия – vildagliptin или Metformin (МЕТ), а pioglitazone е прилаган като втора линия терапия при нужда. Нивата на хемоглобин A1с са били понижени със средно 1.5% в групата на MET и с 1% при лекуваните с vildagliptin пациенти за период на проследяване от 104 седмици.

Vildagliptin е имал неутрален ефект върху теглото, докато metformin е довел до средна загуба на 2.5 kg и до много по-висока честота на гастроинтестинални странични ефекти.

Metformin е медикаментозно лечение на първи избор при новодиагностицирани пациенти с ДТ2, според обединените препоръки на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA).

При непоносимост към MET или противопоказания за неговото прилагане, сулфонилурейните препарати (СУП) могат да се имат предвид за начална терапия. Други средства за понижаване на кръвната глюкоза (pioglitazone, DPP-4 инхибитори или GLP-1 aгонисти) също могат да се използват за втора линия терапия в комбинация с metformin или със СУП или за трета линия терапия в комбинация с MET и СУП.

Ако нивата на хемоглобин А1с продължават да бъдат високи (=/>7.5%), може да се назначи лечение с инсулин, в комбинация с останалите медикаменти (без pioglitazone).

Vildagliptin е одобрен да се прилага в доза 50 mg двукратно дневно и 50 mg еднократно дневно в комбинация със СУП. Има време на полуживот три часа. Метаболизира се в черния дроб (но не от ензимите CYP 450) и се елиминира от бъбреците.

DPP-4 инхибиторите имат добър профил на поносимост и ниска честотата на нежелани ефекти. Поради неутралния си ефект върху теглото, те са подходящ избор при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване.

Могат да водят до хипогликемии само в комбинация със СУП. Най-често се прилагат заедно с metformin (включително и готови фиксирани комбинации)** или със СУП при непоносимост или противопоказания за приложение на МЕТ. Могат да се използват и в комбинация с тиазолидиндион (но не и с rosiglitazone, който бе изтеглен от европейския пазар през 2010).

DPP-4 инхибиторите не се препоръчват при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <50 ml/min) и са противопоказани при чернодробна дисфункция. (ДЯ)

** EASD – European association for the study of diabetes

**vildagliptin (Galvus) и vildagliptin + metformin (Eucres) на Novartis са регистрирани в България

Eucreas се прилага два пъти дневно в доза vildagliptin (Galvus) 50 mg/metformin 850 mg или vildagliptin 50 mg/metformin 1000 mg. Двете съставки на медикамента повлияват едновременно дисфункцията на островните клетки в панкреаса и инсулиновата резистентност, които са в основата на патологията на диабет тип 2.

Galvus (vildagliptin) действа чрез възстановяване на нормалната функция за увеличаване на секрецията на insulin и намаление на glucagone – двата основни хормона, които регулират нивата на кръвната глюкоза. Ефектите на metformin се постигат основно чрез намаляване продукцията на кръвна глюкоза от черния дроб и увеличаване на инсулиновата чувствителност.

 Използван източник:

1. Latest insights into incretin-based therapies and the importance of the cardiovascular risk control: An Update Report from EASD, Stockholm, Sept 2010