Латентна туберкулозна инфекция

Съвременната концепция за туберкулозата включва три клинични състояния:

- латентна туберкулозна инфекция;

- неактивна туберкулоза;

- активна туберкулоза.

Според Световната здравна организация (WHO) латентната туберкулозна инфекция (ЛТБИ) се дефинира като присъствие в човешкия организъм на живи, но спящи (неразмножаващи се) туберкулозни микобактерии при липса на клинични и органни прояви. Лицата с ЛТБИ не са епидемиологично опасни, не могат да предават инфекцията на други лица4.

Епидемиологични данни сочат, че само 5-10% от инфектираните с туберкулозния микобактерий развиват заболяване през своя живот, като при приблизително половината от тях това се случва през първите две години след инфектирането. Средно всеки болен от туберкулоза има десет контакни лица; приблизително 20-30% от тях развиват ЛТБИ, а 1% – заболяване10.

Американската торакална асоциация (ATS) и Центърът за контрол на заболеваемостта (CDC) през 2000 г. излезе със становище, че следните групи лица трябва да бъдат скринирани поради висок риск за ЛТБИ5:

- лица в близък контакт с болни от активна туберкулоза;

- имигранти от страни с висока заболеваемост от туберкулоза;

- лица, живеещи или работещи в среда, където туберкулозата се среща по-честo – заведения за бездомници, хосписи, затвори, болници и др.;

- деца в контакт с лица с висок риск за туберкулоза;

- лица с рентгенови данни за възможна прекарана в миналото туберкулоза;

- пациенти с HIV-инфекция, силикоза, бъбречна недостатъчност, недохранване;

В случаите на доказана ЛТБИ висок риск за развитие на активна туберкулоза има при следните обстоятелства:

- скорошна конверсия на туберкулиновия кожен тест (ТКТ) (през последните две години);

- увеличаване на кожната индурация с 10 mm и повече;

- при малки деца – съществува вероятност 40% от тях да заболеят;

- имигранти от страни с висока заболеваемост – през първите 5 години от имиграцията;

при следните клинични състояния: (1) IV/IDS – налице е 10% годишен риск за заболяване от туберкулоза; (2) захарен диабет; (3) ниско телесно тегло – повече от 10% от нормалното; (4) хронични бъбречни заболявания, вкл. хемодиализа; (5) гастректомия или йеюноилеален байпас; (6) карцином на глава и шия; (7) силикоза; (8) органна трансплантация; (9) продължителна имуносупресивна терапия – например prednisone повече от 15 mg за повече от 1 месец, антагонисти на TNF-; (10) левкемии, лимфоми; (11) наличие на рентгенови белези за прекарана туберкулоза; (12) лица на продължителна парентерална терапия.

Дефинирането на контингентите, носещи риск за ЛТБИ, определя необходимостта от диагностицирането при тях. Счита се, че при лица с нисък риск за ЛТБИ това не е необходимо.

Диагностика на латентната туберкулозна инфекция

Доскоро единственият тест за доказване на ЛТБИ беше ТКТ, извършван с 0,1 ml (5ТЕ) пречистен протеинов дериват (PPD). Регистрирането на имунния отговор обикновено става 2-12 седмици след инфектирането. Критериите за интерпретация на реакцията като положителна варира в зависимост от характеристиките на пациента. Туберкулиновият тест не осигурява 100% чувствителност, дори сред пациенти с активно заболяване. Установено е, че 10-20% от пациентите с активна туберкулоза без данни за имуносупресия реагират с отрицателен отговор9. Същевременно фалшиво положителни реакции се срещат при лица, инфектирани с нетуберкулозни микобактерии или след BCG (Bacilus Calmett-Gueren) ваксинация. Фалшиво положителните реакции резултират в ниска специфичност и ниска предсказваща стойност при лица с малка вероятност за ЛТБИ. Туберкулиновата чувствителност към BCG намалява във времето, но може да се усили чрез ТКТ. Периодичното тестване може да удължи реактивността към туберкулин при ваксинирани с BCG пациенти. Тъй като инфектираните с HIV лица са с компрометирана способност да реагират на туберкулин, анергичните тестове нямат диагностична стойност. Съществуват обаче и други обстоятелства, които водят до потискане на кожната туберкулинова чувствителност – придружаващи инфекциозни заболявания, лимфопролиферативни заболявания, напреднала възраст, обуславяща потисната кожна чувствителност, недоимъчно хранене, оперативни интервенции, фактори, засягащи съхранението и апликацията на PPD2, 7, 9, 12.

На базата на чувствителността и специфичността ТКТ сред различни контингенти той се определя като позитивен при три различни размера на кожната индурация5:

Позитивен ТКТ според рискови групи

Благодарение на напредъка на имунологията и генетиката през последните години се появи алтернатива на ТКТ в лицето на Т-клетъчно базирани методи за измерване на TNF-y, освободен от Т-лимфоцити, стимулирани от антигени на туберкулозния микобактерий. Ранната версия на тези методи използва PPD като стимулиращ антиген. В по-новите версии като антигени се използват ESAT-6 (early secreted antigen target–6) и CEP-10 (culture filtrate protein-10). Те са кодирани в диференциран сегмент (RD1 L) в генома на туберкулозния микобактерий, специфични са само за него и не присъстват в PPD и в BCG ваксината. В клиничната практика са внедрени два комерсиални кита, базирани на TNF-y – QuantiFERON-TB Gold и TSPOT-TB. Първият е кръвен, ELISA базиран, докато вторият използва мононуклеарни клетки от периферна кръв и ЕLISPOT технология. Тези методи показват по-голяма специфичност и са с по-малка кръстосана реактивност с BCG ваксината, отколкото ТКТ. Потенциални предимства са избягване на субективността при оценка на индурацията при извършване на PPD тест, необходимост само от една визита, възможност за повторяемост без напрежение на отговора, често пораждан при повтаряне на ТКТ2, 8.

Лечение на латентна туберкулозна инфекция

В продължение на десетилетия в клиничната практика битуват термините превантивна терапия или химиопрофилактика, отнасящи се до приложение на терапевтичен режим (обикновено с isoniazid) за превенция от развитие на активна туберкулоза у лица, известни или вероятно инфектирани с туберкулозен микобактирий. Това практически не резултира в истинска първична превенция, т.е. защита от инфекция на лица, изложени на експозиция при контакт с болни от туберкулоза. Съдържанието на въведения термин лечение на латентна туберкулозна инфекция отразява по-точно съвременната стратегия за контрол на туберкулозната инфекция.

Съвременното лечение на латентната туберкулозна инфекция включва четири терапевтични режима с приложение на препаратите isoniazid, rifampin, pyrazinamide. Isoniazid е бактерицидно действащ, относително малко токсичен, лесен за приложение и евтин, с висока активност спрямо туберкулозния микобактерий, пенетрира добре в телесни течности и кухини. Най-тежкият токсичен ефект при isoniazid е хепатитът, потенциран от алкохол. Наблюдаваната периферна невропатия е обусловена от вмешателството му в метаболизма на piridoxin. Поради това при заболявания или състояния, съпътстващи туберкулозната инфекция, при които невропатията е честа (диабет, азотемия, алкохолизъм, недохранване, бременност, HIV инфекция) се препоръчва приложението на piridoxin като съпътстващо лечение. Isoniazid повишава нивото на phenitoin (dibantin) и disulfiram (antabus), което налага съобразяване на дозировките на посочените препарати при лечение на ЛТБИ.

- Rifampin е дериват на rifamicin и има бактерицидно действие спрямо туберкулозния микобактерий. Резорбира се бързо в гастроинтестиналния тракт след приемане. Пенетрира добре в тъкани и клетки, включително в цереброспинална течност при възпалени менинги. Най-честият неблагоприятен ефект на медикамента е дразненето на стомашно-чревния тракт, появата на кожни обриви, хепатити, тромбоцитопения. Поради факта, че индуцира микрозомалните чернодробни ензими, той ускорява клирънса на лекарства, метаболизиращи се в черния дроб (methadone, кортикопрепарати, ketoconazole, cyclosporin, естрогени, орални контрацептиви, warfarin). При пациенти с HIV инфекция, лекувани с протеазни инхибитори, rifampin е противопоказан; той взаимодейства с тях, в резултат на което нивото му се повишава, а спада това на протеазните инхибитори. В крайна сметка се стига до повишен риск от рифампинова токсичност и понижен или неутрализиран ефект на протеазните инхибитори.

- Pyrazinamide е бактерициден спрямо туберкулозния микобактерий с най-добър ефект в кисела среда. Най-тежките неблагоприятни ефекти от приложението му са чернодробното увреждане и хиперурикемията.

- Rifabutin е друг производен на rifamicin антибиотик с висока активност към туберкулозния микобактерий, като повечето от тях, резистентни на rifampin, са резистентни и на него. Най-голямото му предимство е дългият серумен полуживот и относително по-малката индуцираща способност спрямо микрозомалния метаболизъм в черния дроб. Неблагоприятните му ефекти са стомашно-чревен дискомфорт, неутропения, миалгия. Хепатотоксичността е относително по-слабо проявена. Нивото на страничните ефекти се повишава при съчетание с макролиди, когато могат да се наблюдават увеити, абнормна кожна пигментация.

Препоръчителни терапевтични режими при ЛТБИ при възрастни и деца.

* Първият режим с isoniazid за 9 месеца се счита подходящ повече при пациенти с HIV+ или при пациенти с рентгенови промени, съвместими с прекарана туберкулоза7.

* Режимът с rifampin за 4 месеца е препоръчителен при лица, резистентни на isoniazid или такива, които не го толерират.

* Четвъртият режим – rifampin и pyrazinamide – не се препоръчва при бременни и деца, при лица с алкохолно чернодробно увреждане или такова, причинено от isoniazid. Съобщения за натрупани факти за токсично чернодробно увреждане, метаболитна ацидоза, анафилаксия, тежки дерматити при прилагане на този режим са основание след 2004 г. да не се препоръчва прилагането му или това да става след експертна преценка1, 6, 7, 11.

Контрол на лечението

При лечение с isoniazid се препоръчва ежемесечен мониторинг с проследяване на чернодробна функция, особено при абнормни изходни резултати, при бременни и след раждане, при повишен риск и симптоми на неблагоприятни явления. При приложение на rifampin и pyrazinamide – клиничен и лабораторен мониторинг на 2, 4, 8 седмица с проследяване на кръвна картина, тромбоцити, чернодробни ензими.

Заключение

Наблюдението на рисковите групи за ЛТБИ, своевременното им диагностициране и правилно проведеното им лечение би осигурило истинската първична профилактика и би ограничила развитието на активно заболяване.

Мари Кокошян, д-р, д.м., доцент, Клиника по пневмология и фтизиатрия, МБАЛ „Св. Марина”, Варна, Медицински университет – Варна

Литература

1.Weir E, Fisman DN. Latent tuberculosis: revised treatment guidelines. CMAJ 2003; 169: 937-938

2.Tasmer R, Nahid P, Hopwell Ph. Latent tuberculosis infection. NEJM 2002; 347: 1860-1866

3.Schwartzman K. Latent tuberculosis infection – old problem, new priorties. CMAJ 2002; 759-761

4.World Health Organisation. Global tuberculosis control. WHO Report 2001, Geneva

5.Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161: S221-S247

6.Update: Fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection and revisions in ATSCDC recommendations – United States, 2001. MMWR 2001; 50: 733-735

7.Treatment of tuberculosis. MMWR 2003; 52: R11, 1-77.

8.Guidelines for using the QuantiFERON TB Gold test for detection Mycobacterium Tuberculosis infection in United States. MMWR 2005; 54: RR15, 15-18

9.Diagnostic standarts and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care 2000; 161: 1376-1395

10.Guidelines for the investigation of contacts of persons with infections tuberculosis. Recommendations from the national tuberculosis controllers association and CDC. MMWR 2005; 54: R15

11.Treatment of latent tuberculosis infection. MMWR 2003; 52: RR 11