Ролята на ivabradine в лечението на ИБС

Ivabradine е един от малкото медикаменти с доказан положителен ефект върху прогнозата при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС), дори и тогава, когато те получават оптимална медикаментозна терапия (ОМТ).

Проучването BEAUTIFUL осигурява клинични доказателства за ползата от лечението с ivabradine, която далеч надхвърля антиангинозния му ефект и го определя като средство на избор при терапията на пациентите с ИБС, левокамерна дисфункция и сърдечна честота =/>70 удара/мин (1).

Две големи клинични изследвания определят мястото на ivabradine в лечението на ИБС, доказвайки неговата антиангинозна ефикасност и добър профил на поносимост (проучването ASSOCIATE), както и ефективността му за намаляване на коронарните инцидентни при определена група пациенти (BEAUTIFUL).

Наскоро проведеното клинично проучване COURAGE не доказа обща полза за подобряване на преживяемостта от перкутанната коронарна интервенция (РСI), добавена към оптималната медикаментозна терапия (PCI+ОМТ), в сравнение с прилагането само на ОМТ за среден период на проследяване от 4.6 години (2).

Лечението на ИБС включва:

1. Общи терапевтични мерки: промяна в начина на живот (отказ от тютюнопушене, физическа активност, здравословно хранене, поддържане на нормално телесно тегло) и медикаментозна терапия за контрол на рисковите фактори (хипертония, дислипидемия и диабет)

2. Лечение, което да подобрява прогнозата: четири класа медикаменти са доказали ролята си за подобрение на прогнозата при пациенти с ИБС – Aspirin, статини, АСЕ инхибитори (или ангиотензин рецепторни блокери) и бета-блокери

3. Лечение, което контролира ангинозните симптоми и предотвратява миокардната исхемия: тук влизат бета-блокерите, калциевите антагонисти (с изключение на краткодействащите дихидропиридини), дългодействащите нитрати, метаболитните модулатори (trimetazidine и ranolazine) и модулаторите на йонните канали като селективният инхибитор на f („funny”) каналите (ivabradine)* и активаторът на калиевите канали (nicorandil)**.

4. Миокардната реваскуларизация (PCI или хирургична – аорто-коронарен байпас) е с доказана роля за намаляване на смъртността при пациентите със стабилна ИБС, според мета-анализ на данните от 28 клинични проучвания (3).

Антиангинозни качества на ivabradine

Ivabradine блокира If йонния поток в синусовия възел. Това определя и неговото действие – специфично намаление на сърдечната честота (СЧ) при пациентите в синусов ритъм без изява на негативен инотропен ефект или повлияване на камерната релаксация, без коронарна вазоконстрикция, без повлияване на атриовентрикуларното или интравентрикуларното провеждане и без ефект върху артериалното налягане.

Освен това ivabradine може да бъде добавен към други антиангинозни медикаменти на фона на добър профил на поносимост и безопасност. Основният страничен ефект (обратими визуални нарушения) се наблюдава рядко.

Клинични проучвания с ivabradine

В сравнение с плацебо, ivabradine демонстрира дозо-зависимо подобрение във физическия толеранс и предотвратяване на индуцираната от натоварване исхемия.

Ivabradine е сравнен с atenolol при 939 пациенти със стабилна стенокардия в проучването INITIATIVE (4, 5). Резултатите показват, че с ivabradine в доза от 5 mg се постига увеличаване на издръжливостта на натоварване сходно на това, достигнато с atenolol 50 mg. Ivabradine 7.5 mg два пъти дневно изпълнява non-inferiority критериите (не отстъпва по нищо) спрямо atenolol 100 mg по отношение на всички параметри на стрес-ЕКГ теста (продължителност на натоварването, време до поява на стенокардия, време до поява на лимитираща стенокардия, време до депресия на ST-сегмента с 1 mm).

Проучването ASSOCIATE изследва ефектите на ivabradine при пациенти със стабилна стенокардия, приемащи бета-блокер (5, 6). В него са включени 889 пациенти, при които към atenolol 50 mg е добавен ivabradine в доза до 2 х 7.5 mg или плацебо.

Резултатите показват, че в сравнение с плацебо ivabradine води до подобрение във всички параметри на стрес ЕКГ теста, проведен на 2-ри и 4-ти месец, на фона на много добра поносимост (прекъсване на терапията в 1% по повод на брадикардия) и ниска честота на странични ефекти (обратими визуални нарушения) само в 2% от групата.

BEAUTIFUL е многоцентрово, международно, двойно-сляпо и плацебо-контролирано проучване с участието на близо 11 000 пациенти със стабилна стенокардия, изходна СЧ =/>60/мин и левокамерна систолна дисфункция (фракция на изтласкване <40%) (7).

Първичната крайна цел на изследването е комбинацията от сърдечносъдова смъртност и хоспитализации по повод остър миокарден инфаркт (МI) или сърдечна недостатъчност.

След среден период на проследяване от 19 месеца, ivabradine не успява да повлияе първичната крайна цел в общата група пациенти, нито в предефинираната подгрупа пациенти със СЧ =/>70/мин. Именно в тази подгрупа, обаче, ivabradine намалява значимо вторичните крайни цели на проучването: хоспитализациите по повод на МI с 30% и на миокардните реваскуларизации с 36%.

Тези резултати са получени въпреки наличието на оптимална ангиангинозна терапия, включително прием на бета-блокер при 87% от пациентите.

Сърдечносъдовите заболявания са и се очаква да бъдат през следващите 10 години водеща причина за смъртност в света. Въпреки известно намаление на честотата им в развитите страни, в страните с нисък и средно голям доход (включително България) сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност имат епидемично развитие.

Данни само за САЩ показват, че на всеки 26 секунди един човек преживява остър коронарен инцидент, а всяка минута един човек умира вследствие на подобен инцидент. (ЯС)

* Corlentor (ivabradine) на Servier (www.corlentor.com/Pro/Cardiovascular/Procoralan/Procoralan.aspx?id=594) е регистриран в България (www.bda.bg)

** nicorandil не е регистриран в България

Акроними на клиничните проучвания:

BEAUTIFUL – Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction

ASSOCIATE – Evaluation of the antianginal efficacy and safety of the association of the If current inhibitor ivabradine with a beta-blocker

COURAGE – Clinical Outcomes Utilizing Revascularization And aggressive drug Evaluation

INITIATIVE – International trial on the treatment of angina with ivabradine versus atenolol

Използвани източници:

1.Steg P., Ducrocq G. The place of ivabradine in CAD management: New insights. Medicographia 2009; 101 http://www.medicographia.com

2. Boden W., O’Rourke R., Teo K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007; 356:1503-16 http://www.nejm.org

3. Jeremias A., Kaul S., Rosengart T. et al. The impact of revascularization on mortality in patients with nonacute coronary artery disease. Am J Med, 2009;122:152–161 http://www.amjmed.com

4. Tardif J., Ford I., Tendera M. et al. Efficacy of ivabradine,a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005; 26:2529-36 http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org

5. Tardif J. Ivabradine in clinical practice: benefits of If inhibition. Eur Heart J 2005; Suppl 7 (suppl H): H29-H32 http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org/content/7/suppl_H/H29.full.pdf+html

6. Tardif J., Ponikowski P., Kahan T. et al. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009; 30:540-8

7. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2008; 372:817-21 http://www.thelancet.com