Чернодробна енцефалопатия и лечение на хиперамониемията

Промените в работната памет, психомоторната скорост, както и други неврокогнитивни нарушения, персистират въпреки лечението при пациенти с чернодробна енцефалопатия поради декомпенсирана чернодробна цироза, показаха резултатите от изследване, докладвани на 45-годишна среща на Европейската асоциация за изследване на черния дроб (EASL) (1).

Сходно проучване, представено по време на седмицата на заболяванията на храносмилателната система (DDW 2010), е установило, че повече от половината от пациентите с хроничен хепатит С и компенсирана цироза показват признаци на неврокогнитивни увреждания, като леката енцефалопатия е честа, дори и при липса на сериозно чернодробно заболяване (2).

Д-р Bajaj и сътр. са провели крос-секционно проучване за преценка дали повтарящите се епизоди на чернодробна енцефалопатия водят до постоянни или прогресивни когнитивни увреждания. Изследването включва 64 пациенти с цироза, които са имали най-малко един епизод на чернодробна енцефалопатия, но по време на проучването са били в ремисия (без симптоми), в резултат на проведено лечение с lactulose и/или rifaximin.

По-голямата част от участниците (60%) са мъже, на средна възраст 56 години, като най-честата причина за цироза е била инфекция с вируса на хепатит С (78%). 53 болни са лекувани с лактулоза, пет – с rifaximin и шест – с комбинирана терапия (лактулоза плюс rifaximin). Проведени са стандартните психометрични тестове, включително тестът за свързване на числата, дигиталният тест и два инхибиторни контролни теста.

Резултатите показват, че по време на среден период на проследяване от 13 месеца, участниците са имали средно два епизода на чернодробна енцефалопатия, като при половината от тях тя е била повод за поне една хоспитализация. Психометричните тестове са били силно абнормни при всички пациенти, като по-лошите резултати са корелирали с честотата на епизодите на енцефалопатия и с броя на хоспитализациите.

Според авторите, сред болните с цироза, дефицитът в работната памет, намалението на психомоторната скорост, инхибирането на вниманието и отговорът, се увеличават с броя и тежестта на епизодите на изявена енцефалопатия. Въпреки че не е инвалидизираща, леката форма на нарушението се асоциира с намалено качество на живот и с повишен риск за негативен изход от заболяването (загуба на работа, пътнотранспортни инциденти).

В другото изследване, представено повреме на DDW, д-р Randolph и сътр. са използвали серия от тестове (RBANS*) за оценка на чернодробна енцефалопатия при пациенти с компенсирана цироза. RBANS е полезен метод за оценка на неврокогнитивните увреждания при пациенти с цироза и с лека чернодробна енцефалопатия.

В анализа са включени 301 пациенти, подбрани за проучването ASTUTE за оценка дали AST-120 (сферичен въглероден адсорбент) е ефективна терапия за лека хепатална енцефалопатия. Повечето участници са мъже на средна възраст 55 години, като хепатит С е най-честата причина за заболяване на черния дроб.

Около 80% са имали средно образование и малко над половината са завършили колеж (фактори, които влияят върху резултатите от психометрични тестове).

Средният MELD** скор на участниците е <25, като болните не са имали портокавални шънтове, епизоди на изявена енцефалопатия в предходните три месеца и не са приемали лактулоза, rifaximin или neomycin през последната седмица преди проучването. Средният резултат от теста RBANS е 74, в сравнение със 100 за общата популация.

Чернодробната енцефалопатия е нарушение във функцията на централната нервна система в резултат на остра или хронична чернодробна недостатъчност. Характеризира се с широк спектър на невропсихиатрични прояви – от леки промени в съзнанието до дълбока кома, които са потенциално обратими.

Хиперамонемията е ключов фактор в патогенезата на нарушенията в ЦНС (3).

Стадии на чернодробната енцефалопатия въз основа на промени в съзнанието:

- Стадий 0 – Липсват личностни и поведенчески промени, няма неврологични нарушения. Налице са само лекостепенни отклонения в психометричните тестове.

- Стадий 1 – Промени в паметта, лека обърканост, възбудимост, раздразнителност, нарушена концентрация, сън, еуфория или депресия. Може да има тремор.

- Стадий 2 – Летаргия или апатия, дезориентираност, неадекватно поведение, завален говор, изявени астериксис и атаксия.

- Стадий 3 – Сомнолентност до ступор, дезориентация, промяна в поведението, агресивност, астериксис, хиперактивни рефлекси, положителен рефлекс на Бабински.

- Стадий 4 – Кома

Препоръките за лечение на чернодробната енцефалопатия включват контрол върху екстрахепаталните фактори, които влошават състоянието – прием на медикаменти, азотемия, гастроинтестинални кръвоизливи, повишен внос на белтъчини, инфекции, метаболитна алкалоза, констипация, прием на алкохол. Препочъчва се дневният прием на протеини да е не повече от 0.8-1g/kg.

Неабсорбиращите се дизахариди лактулоза и lactitol са приети за първа линия на терапия при чернодробна енцефалопатия. Подкисляването на гастроинтестиналния тракт е основният механизъм, чрез който дизахаридите потискат производството на амоняк от колиформените бактерии.

Повишените нива на амоняк са наблюдавани при повече от 80% от пациентите с чернодробна енцефалопатия. Системните антибиотици, предимно neomycin, също се прилагат за намаляване на бактериалната продукция на амоняк, но нежеланите лекарствени реакции (нефро- и ототоксичност) ограничават тяхното приложение само при остра, но не при хронична чернодробна енцефалопатия.

Лактулоза***. Тя е стандарт в лечението на чернодробната енцефалопатия, тъй като намалява интестиналната продукция и абсорбция на амоняк и води до неговата екскреция във фекалиите. Доказано е, че тя подобрява мозъчната функция и качеството на живот, но е по-ефективна при по-леките стадии на енцефалопатия.

Наскоро проведено проучване установи, че липсата на отговор към лечението с лактулоза при пациенти с цироза се свързва с хипонатриемия и хиперамониемия.

Дизахаридът се разгражда от бактериалната флора в дебелото черво на млечна и оцетна киселина, които намаляват рН в интестиналния лумен.

Действието при енцефалопатия се дължи на потискане на протеолитичните бактерии чрез повишаване на ацидофилните бактерии (лактобацилус) и на свързване на амоняка в йонните форми чрез подкисляване на дебелочревното съдържимо. Лактулозата има и осмотичен ефект, който стимулира бактериите да усвояват амоняка за белтъчния си синтез.

Лактулозата се резорбира слабо след прорален прием и достига дебелото черво непроменена. Там се метаболизира от бактериалната флора. Метаболизмът е цялостен при дозировки до 40-75 ml. Обичайната доза при чернодробна енцефалопатия е 30 ml 2-4 пъти на ден, за осигуряване на 2-4 изхождания.

Коремни спазми, диария и метеоризъм са най-честите нежелани реакции, свързани с лечението. Диарията може да доведе и до дехидратация, хипернатриемия и хипокалиемия.

Neomycin. Имайки предвид гастроинтестиналния произход на амоняка, терапевтичен подход за намаляване на неговата продукция при болни с чернодробна енцефалопатия е използването на антибиотици, но те са свързани с редица нежелани странични ефекти.

Neomycin има незначителна бионаличност (3%) при перорален прием и се прилага като адювантно средство при чернодробна кома и остра енцефалопатия. Поради изразената нефротоксичност, при системната му употреба е необходим стриктен контрол на бъбречната функция. При остра енцефалопатия се прилага в доза 1g на всеки шест часа.

Потенциалните странични ефекти – повишен риск за инфекции, причинени от опортюнистичния патоген Clostridium difficile, бактериална резистентност и гъбична колонизация, не позволяват използването на neomycin и metronidazole като първа линия терапия.

Zinc. Цинков дефицит се среща често при пациенти с цироза, като е доказано, че цинкът увеличава производството на урея от аминокиселини и амоняк. При чернодробна енцефалопатия, той намалява нивата на амоняк, но все още няма достатъчен опит за рутинното му прилагане при тези болни.

Комбинирана терапия. Синергичният ефект, който се постига чрез комбиниране на лактулозата с нерезорбиращи се антибиотици, позволява намаляване на дозата на всяко от лекарствата. Намалените дози на дизахарида могат да подобрят комплайънса на пациента.

Rifaximin**** е полусинтетичен несистемен антибиотик, който почти изцяло и в напълно непроменена форма се отделя във фецеса. В края на март 2010 FDA го одобри за лечение на изявена чернодробна енцефалопатия. В България антибиотикът е одобрен от ИАЛ с показание „в комбинираното лечение на хиперамониемия”.

Чрез промяна на флората в стомашночревния тракт, медикаментът намалява чревното производство и усвояването на амоняка. Rifaximin има широк спектър на антибактериално действие, което го прави подходящо средство за премахване на анаеробни и аеробни дебелочревни бактерии, произвеждащи амоняк.

Антибиотикът се понася добре от почти всички групи пациенти, включително и от малки деца, като неговото приложение не се свързва с развитието на клинично значима бактериална резистентност, която е чест проблем при антибиотичната терапия. Прецизиране на дозата е необходимо при болни с чернодробна енцефалопатия.

Данните от редица проучвания показаха, че пациентите с чернодробна енцефалопатия, лекувани с rifaximin, имат по-малко хоспитализации, по-кратък болничен престой и по-ниски разходи за болнично лечение в сравнение с лекуваните с лактулоза. Ефективността на rifaximin е подобна или по-голяма от тази на neomycin.

Резултатите от друго изследване сочат много добър ефект на rifaximin във висока доза (2400 mg/ден), но липса на сигнификантна разлика между дозировките 1200 mg и 2400 mg, което дава основание той да се прилага стандартно в дозировка 400 mg три пъти дневно.

Потенциалът на антибиотика за предотвратяване на повтарящи се епизоди на чернодробна енцефалопатия е оценена във фаза 3 на рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо, мултицентърно, многонационално изследване, включващо 299 участници от САЩ, Канада и Русия, които са имали най-малко два епизода на това нарушение през последните шест месеца и MELD скор под 25. Рискът за рецидив е намален със 77% в групата на rifaximin и с 53% в групата на плацебо (р<0.0001).

Проблем е сравнително високата цена на rifaximin, като специалистите се надяват, че тези разходи могат да се компенсират с по-кратък болничен престой на пациентите с чернодробна енцефалопатия.

Други възможности за лечение. Натриевият фенилбутират***** се метаболизира до натриев фенилацетат, който се свързва с глутамина. Екскрецията на субстанцията чрез бъбреците е съпроводена със загуба на NH4+. По моларно съотношение, фенилацетилглутамин е сравним с уреята (и двете съединения съдържат по два мола азот) и представляват алтернативен път за елиминиране на отпадъчния азот в организма.

Молекулярната адсорбираща рециркулационна система (molecular adsorbant recirculating system – MARS)****** е детоксикационна система, която съчетава хемодиализа с адсорбция, използвайки албумин.

Устройството премахва свързаните с протеините и водноразтворими токсини. В кратко (за пет дни) многоцентрово рандомизирано проучване е сравнена ефективността на системата със стандартната терапия. Данните са показали значително по-бързо подобрение в психичното състояние в групата с MARS (р=0.044).

В няколко рандомизирани проучвания с пробиотици при пациенти с минимална чернодробна енцефалопатия, е било отчетено значително спадане на нивата на амоняк в серума.

Пробиотиците са живи микроорганизми, които оказват въздействие върху организма, чрез директно колонизиране на интестиналната мукоза и модифициране на естествената чревна флора и на нейната метаболитна активност, заменяйки патогенните уреаза-продуциращи видове с непатогенни – неуреаза-продуциращи лактобацили.

Д-р Камелия Павлова

* RBANS – Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status

http://www.pearsonassessments.com/HAIWEB/Cultures/en-us/Productdetail.htm?Pid=015-8166-000&Mode=summary

** MELD (model for endstage liver disease) определя тежестта на заболяването, като MELD = 0.957 x Lg (креатинин mg/dl (коефициент 88.4 за mcmol/l)) + 0.378 x Lg (билирубин mg/dl dl (коефициент 17 за mcmol/l)) + 1.12 x Lg (INR) + 0.643

*** lactulose (Duphalac на Solvay Pharma), (Imoper на Actavis) са регистрирани в България http://www.bda.bg

**** rifaximin (Normix на фирма Alfa Wassermann, дистрибутор в България е CSC Pharmaceuticals). Rifaximin e одобрен и за лечение на „диария на пътуващите“, причинена от неинвазивни E. coli при хора над 12-годишна възраст.

Представлява дериват на rifamycin, който действа чрез инхибиране на бактериалната РНК синтеза. При перорален прием, rifaximin се резорбира слабо и действа локално в чревния лумен. Около 97% от перорално приетата доза се открива непроменена във фецеса, а около 0.32% се екскретира с урината.

Намира приложение в терапията на диарията на пътуващите, друга инфекциозна диария, чернодробна енцефалопатия, дивертикулоза и като антибактериална профилактика преди хирургични операции на дебелото черво.

***** фенилбутират (Ammonaps на Orphan Europe) e регистриран в България

****** За допълнителна информация http://www.annals.edu.sg/pdf200405/V33N3p329.pdf

Използвани източници:

1. Bajaj J., Schubert C., Sanyal A. et al. Severity of chronic cognitive impairment in cirrhosis increases with number of episodes of overt hepatic encephalopathy. 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010). Vienna, Austria. April 14-18, 2010 http://www.kenes.com/easl2010/Posters/Abstract38.htm

2. Randolph C., Bajaj J., Sheikh M. et al. Mild hepatic encephalopathy (HE) assessed by the repeatable battery for the assessment of neuropsychological status (Rbans) Is highly prevalent in ambulatory patients with cirrhosis and Is unrelated to severity of cirrhosis. Digestive Disease Week (DDW 2010). New Orleans, May 1-5, 2010. http://download.abstractcentral.com/DDW2010/myddw/M1272.html

3. Schiano T. Treatment options for hepatic encephalopathy. Pharmacotherapy. 2010;30:16S-21S http://www.pharmacotherapy.org

4. http://www.medicine.bg/public/listovka/27403d.pdf