Агресивният остеосарком е резултат от повторно сглобяване на хромозоми

Акценти

Екип от Европейския институт по биоинформатика на EMBL (EMBL-EBI) открива, че агресивните варианти на остеосаркома (рядка форма на рак на костите) възникват в резултат на масивна фрагментация и повторното сглобяване на хромозоми в клетките на костите. Оказва се, че честите пренареждания в структурата на генома предпазват туморните клетки от ефектите на химиотерапията и от имунните атаки.

В последните четири десетилетия учените в света насочват търсенията си към откриването на генетичните мутации, които водят до заболяването и въпреки че е малък, напредък в лечението все пак има.
Поредното изследване дава отговор на множество въпроси. То е дело на обединените усилия на учените от Европейския институт по биоинформатика и неговата лаборатория по молекулярна биология (EMBL-EBI), Университетския колеж в Лондон, Кралската национална ортопедична болница и английската геномна лаборатория.

Мащабният геномен анализ

Проучването анализира голям брой участъци от всеки тумор на остеосаркома и го прави, използвайки дългото четене на последователността в ДНК. Този подход има решаващо значение, за да бъде открит механизма и да се установи, че хромозомите, пренаредени в раковите клетки, продължават да придобиват допълнителни аномалии с напредването на рака. Всичко това помага на туморите да останат неуязвими за лечението.

Механизмът на мутацията е наречен хромотрипсис на загуба-транслокация-амплификация (LTA). Той присъства в 50% от случаите на остеосаркома с висока степен.

„От години знаем, че клетките на остеосаркома имат едни от най-сложните геноми, наблюдавани при рака, от който хората страдат, но така и не успявахме да обясним механизмите, които стоят зад това. Сега се получи, благодарение на изучаването на генетичните аномалии в различни места на всеки тумор и използването на нови технологии, които ни позволяват да четем дълги участъци от ДНК. Така разбрахме как хромозомите се разрушават и пренареждат и как това влияе върху прогресията на остеосаркома“, разказва ръководителят на група, изследовател от EMBL-EBI и старши автор на изследването Исидро Кортес Сириано.

Изследователите анализират още и данните за секвениране на целия геном от над 5300 тумора от различни видове рак.

>>>Лекари от „Еврохоспитал“ спасиха крака на дете, страдащо от сарком на Юинг, чрез иновативна операция

Този много по-широк анализ им позволява да установят, че много сложни хромозомни аномалии при видовете рак възникват, защото хромозомите, засегнати от хромотрипсис, са изключително нестабилни.

За спецификата на изследването

Изследването използва данни от проекта „100 000 генома“, който се ръководи от Genomics England и NHS England. Екипът секвенира цели геноми от пациенти с рядък и агресивен рак. След анализ на геномните данни от голяма група пациенти с остеосарком, учените разкриват разпространението на хромотрипсиса LTA при 50% от детските, но и от възрастните остеосаркоми. В същото време се среща твърде рядко при другите видове рак.

Хромотрипсиса LTA започва, когато двуверижното прекъсване в ДНК води до загубата на важен туморен супресорен ген, известен като TP53. Обикновено той помага за предотвратяване на появата на рак. Загубата на TP53 задейства ДНК и тя пренарежда, но и усилва неправилно като създава множество копия в различни хромозоми на гените, които стимулират растежа на рака. В резултат на това нормалните клетки на костите много бързо се трансформират в агресивни ракови клетки, което от своя страна води до бързото развитие и прогресията на тумора.

Откритието е резултат от изследването и анализите на 300 проби от първичните и метастатични тумори от 197 пациенти, които страдат от различни варианти на остеосарком. След като вземат клетъчните проби от различни участъци в туморите, учените изолират ДНК от тях, дешифрират структурата й и наблюдават кои мутации най-често присъстват в геномите на туморните клетки. Така освен фаталните грешки в гените TP53, CDKN2A и RB1, които традиционно се свързват с развитието на голям брой форми на рак, екипът установява наличието на множество големи структурни пренареждания в цялостната архитектура на генома.

>>>Имплант с антитуморно покритие се бори с рака

Всеки тумор съдържа средно около 400 структурни вариации в хромозомната структура, които са резултат от неизвестна преди това форма на геномна нестабилност. По време на развитието си хромозомите се разпадат на множество фрагменти, които по-късно се сглобяват на случаен принцип от клетката. Постепенно този процес води до появата на мутации или до загуба на едно от двете копия на гена TP53 и други участъци от ДНК, които потискат развитието на рак.

„Проучванията за секвениране на целия геном на тумори разкриха, че повечето от човешките ракови заболявания са резултат от сложни форми на структурни вариации, а основният мутационен процес, водещ до сложността на рековия геном, е хромотрипсисът, който се отнася до придобиването на от десетки до стотици групирани пренареждания в една или няколко хромозоми“, пишат авторите в статията за резултатите от проучването, публикувана в научното списание Cell.

Процесът не спира след образуването на тумора и на вторични неоплазми.

„Затова остеосаркомът е необичайно устойчив на действието на атакуващи имунни клетки, но и на някои форми на химиотерапия“, обяснява Исидро Кортес Сириано.

Резултатите

Един от важните резултати от научната работа е, че откритието обяснява уникалната биология, която прави този тип тумор толкова агресивен и високите нива на геномна нестабилност в раковите клетки.

Според научния екип това оказва огромно влияние върху цялостното разбиране за развитието на рака. Това от своя страна означава, че редките видове рак трябва да бъдат подложени на мащабен анализ, за да бъдат открити отделните мутации, които са в основата на тяхната еволюция.

От съществено значение е още и представеният от научната група прогностичен биомаркер (биологичната характеристика на раковите клетки), който може да помогне да се прогнозира какъв ще бъде изходът за болния и за вероятния ход на заболяването.

Това има огромно значение, защото до момента няма как да се предвиди развитието на заболяването при хората с остеосарком.

Учените представят и формулират новия прогностичен биомаркер за остеосаркома: загуба на хетерозиготност. Тя възниква, когато едно копие на геномна област е загубено. При остеосаркома високата степен на загуба на хетерозиготност в генома предсказва по-ниската вероятност за оцеляване.

Остеосаркомът

Остеосаркомът е вид агресивен рак на костите, който засяга предимно деца и юноши между 10 и 20 години. Често лечението изисква не само химиотерапия, но и оперативни намеси и ампутация. Остеосаркомът се разпространява и в други органи като най-често поразява белите дробове.