Активиране на CAR T-клетките чрез топлина води до унищожаване на туморите при лабораторни мишки

Екип от биоинженери от технологичния институт в Джорджия открива поредното предимство на иновативната имунотерапия с CAR T-клетки, която през последните години дава големи надежди на раково болни пациенти, клинични изследователи и инвеститори. С помощта на наночастици те превръщат светлината от лазерни пулсации, насочени към мястото на тумора, в топлина, която унищожава туморното образувание.

CAR T имунотерапията се основава на промени, които учените нанасят върху Т-клетки на пациента в лабораторни условия. След като добавят химерния антигенен рецептор (CAR), вече модифицираните имунни клетки отново се връщат в тялото на болния, където те започват да търсят и унищожават раковите клетки. Такъв е основният принцип на действие на революционната форма на лечение, но, за съжаление, тя невинаги дава резултат.

По света се извършват над 500 клинични изпитвания, които целят да проучат всички възможности на CAR T терапията.

Имунотерапията е високоефективна при лечение на рак на кръвта или костния мозък

„Имунотерапията доказа своя невероятен ефект върху пациенти с рак на кръвта (например левкемия) или костния мозък“, пояснява Гейб Куонг, доцент в катедрата по биомедицински инженеринг към „Georgia Tech and Emory“. „За жалост, резултатите при пациенти със солиден тумор – сарком и карцином – не са особено добри, като причините са най-различни. Една от основните е, че имунната защита на CAR T-клетките бива потисната от микросредата на тумора.“

Куонг и колегите му опитват да променят микросредата, както и да извършат някои клетъчни модификации, за да подпомогнат работата на CAR T-клетките. Екипът добавя генетичен „механизъм за включване и изключване“ във всяка клетка и разработва система за дистанционно управление, която изпраща променените Т-клетки до точното място на туморната микросреда. Те унищожават туморните клетки и предпазват от рецидив.

Методът на работа и целият процес са описани подробно в изследване, публикувано наскоро в списание „Nature Biomedical Engineering“.

Принцип на действие на топлинната CAR-T имунотерапия

Резултатите са плод на дългогодишни проучвания върху дистанционно контролираните клетъчни терапии, които дават възможност за прецизно насочване към тумора, без значение къде се намира той, чрез отделяне на топлина. Тя активира CAR T-клетките в самото туморно образувание* и по този начин преодолява проблема с имуносупресията.

За да генерират топлина в туморите на лабораторни мишки, биоинженерите предизвикват лазерни пулсации извън тялото на животните, но над мястото, където се намира образуванието. Златните нанопръчици, които достигат до тумора, превръщат светлинните вълни в локална, мека топлина, като повишават температурата до 40°-42°С. При тези стойности тя успешно активира механизма за включване на T-клетките, без да увреди здравата тъкан или тях самите. След като са се задействали веднъж, клетките започват да експресират интензивно протеините за унищожаване на рака.

Eкипът на Куонг работи върху генетичния инженеринг на CAR T-клетките от три години. Освен това, те успяват да добавят механизъм, чувствителен на топлина, чрез който се активират клетките, както и няколко подобрения в начина им на работа, благодарение на които могат произвеждат молекули за стимулиране на имунната система.

Модифицираните цитокини и биспецифични моноклонални антитела са токсични, ако не са насочени към точното място

Прецизно насоченото производство на модифицирани протеини (цитокини и биспецифични моноклонални антитела „BiTE“) трябва да се контролира изключително сериозно.

Според експертите въпросните протеини за борба с раковите клетки стимулират наистина ефективно CAR T-клетките, но те могат да бъдат много токсични, ако се използват с друго предназначение. Куонг уверява: „Нашият подход ни позволява да локализираме и насочим протеините безопасно и прецизно. Така ще извлечем единствено ползите, без да нанесем вреди.“

Без рецидиви

Резултатите от проучването сочат, че революционният метод не само лекува рака при мишките, но и предотвратява повторната му поява, което е от ключово значение за преживяемостта на болните в дългосрочен план.

Оттук нататък учените са изправени пред задачата да усъвършенстват работата на Т-клетките и начина, по който се генерира топлината върху туморния участък. При експериментите с мишки е използван лазер за нагряване на мястото, но способът би могъл да се приложи върху хора.

„Смятаме да опитаме с ултразвук, неинвазивна технология, която също може да се насочи към всяка част на тялото. Един от проблемите с лазера е, че не може да достигне до по-голяма дълбочина, а това е много важно, когато става въпрос за злокачествен рак, намиращ се в труднодостъпни и скрити места. Целта ни е да разрешим проблемите един по един“, завършва Куонг.

*Miller, I.C., Zamat, A., Sun, LK. et al. Enhanced intratumoural activity of CAR T cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control. Nature Biomedical Engineering. (2021).