Органоиди откриват лекарствен комбинации за рак черния дроб

Изследователски екип от Университета в Базел в Швейцария създава колекция от органоиди, които използва, за да търсят нови лечения за рак на черния дроб. Учените тестват над 1600 съединения и въз основа на резултатите разработват обещаващи лекарствени комбинации. Екипът съобщава за нови приложения на одобрени лекарства и лекарствени комбинации, една от които показва обещаващи резултати в животински модел.

Аргументите за началото на научната разработка

Екипът се фокусира върху рака на черния дроб, защото лечението му е трудно. Една от причините е, че туморите са изключително различни. И независимо от факта, че имунотерапиите подобряват значително лечението при рака на черния дроб, те не са ефективни за всички болни. Проблемът е, че туморите в черния дроб се различават съществено по своята биология в зависимост от причината за заболяването и от генетичните промени, които настъпват в раковите клетки. А това означава, че реагират много различно на лекарствата. Това кара учените да създадат колекция от мини-тумори, които използват за търсенето на нови възможности за лечение.

И не на последното място е аргументът, свързан с хепатоцелуларния карцином, който е най-честият първичен злокачествен тумор и произхожда директно от чернодробните клетки. „Хепатоцелуларният карцином остава водеща причина за смъртноста от рак, с ограничени терапевтични възможности и лоши клинични резултати“, пишат авторите в статията с резултатите, публикувана в списанието Cell Reports.

Изследването

Изследователската група, която ръководят проф. Маркус Хайм и д-р Сандро Нусифоро от Университета в Базел, създава колекция от 35 органоидни линии. Те са от най-често срещаната форма на рак на черния дроб, каквато е хепатоцелуларният карцином.

Триизмерните структури са изградени от живи ракови клетки и запазват ключовите характеристики на оригиналния тумор. Подобни органоидни колекции се използват и сега за търсенето на нови лекарства. Това, което отличава обаче колекцията от Базел, е, че много от мини-туморите са отгледани от малки тъканни проби, получени по време на биопсии, които се извършват, за да бъде установена диагнозата. А това означава, че колекцията включва тумори в напреднал стадий, които не фигурират в предишни колекции от органоиди.

„Колекцията ни отразява различни стадии на заболяването и чернодробни тумори, които са появяват по различни причини. Това ни позволява да тестваме кои лекарства са ефективни, въпреки значителните биологични разлики между туморите“, обяснява първият автор на проучването д-р Сандро Нусифоро.

При първоначалния автоматизиран скрининг учените тестват 1642 съединения върху четири внимателно подбрани органоида за рак на черния дроб. Те включват лекарства за рак, експериментални съединения и лекарства, одобрени за други заболявания . След това тестват най-обещаващите съединения върху по-голям брой органоиди. Така установяват, че няколко лекарства демонстрират мощен противотуморен ефект. Анализът показва, че те могат да бъдат разгледани като подходящи за употреба при лечението на рак на черния дроб.

С това проучването не спира. Екипът започва да търси специално комбинации от лекарства с различни механизми на действие.

"Вместо да се фокусираме върху една единствена уязвимост на тумора, ние комбинираме лекарства с различни механизми на действие. Това би могло да позволи, лечението да остане ефективно, дори когато уязвимостите между туморите са коренно различни“, разяснява кое е водещо за екипа по време на проучването проф. Маркус Хайм.

Това, което изследователите наблюдават, е, че някои от комбинациите от две и три лекарства са по-ефективни срещу различни туморни органоиди, отколкото отделно всяко от тях. Има и други случаи. При тях комбинации от три лекарства имат значително по-слаб ефект върху нормални чернодробни органоиди отколкото върху туморни. Това предполага, казват учените, че туморните клетки могат да бъдат насочени по-селективно.

Последният етап от работата е посветен на тестовете върху животински модел.

Много по-детайлно и подробно екипът изследва една особено обещаваща комбинация от регорафениб, селинексор и иксазомиб. При мишки с тумори, които са получени от органоида на пациента, тройната терапия забавя растежа на тумора по-ефективно, отколкото самостоятелния прием на регорафениб и не показва допълнителна токсичност в изследвания модел.

Проф. Маркус Хайм подчертава, че са нужни допълни изследвания преди тази комбинация да започне да се прилага на пациенти. Но настоящото изследване показва как разнообразна колекция от органоиди, получени от проби на пациенти, може да бъде използвана за системно тестване на лекарства и за разработването на комбинирани терапии, които са ефективни въпреки големите разлики между туморите.