Асоциирани с инфекции тумори и ваксини

Асоциираните с инфекции тумори представляват около 20% от всички злокачествени заболявания в световен мащаб, което съответства на повече от два милиона случая всяка година, предимно в развиващите се страни (1).

Например, инфекцията с Helicobacter pylori предразполага към карцином на стомаха. Хепатит B вирусът (HBV) и хепатит C вирусът (HCV) са асоциирани с карцином на черния дроб, а вирусът на Epstein-Barr (EBV) – причинител на инфекциозната мононуклеоза (снимка 1), е свързан с появата на малигнен лимфом на Burkitt и назофарингеален карцином.

Човешкият папиломен вирус (human papillomavirus – HPV) е водеща причина за карцином на маточната шийка, на пениса, както и на орофарингеален карцином.

Характерно за биологията на злокачествените заболявания е, че както липсата на имунна компетентност (например при HIV-позитивни), така и хроничното възпаление в резултат на персистираща инфекция, могат да доведат до развитието на неоплазии.

Хроничният възпалителен процес, причинен от инфекция с HBV или HCV, обуславя възникването на хепатоцелуларен карцином (HCC), обикновено след като настъпи прогресия към цироза.

При стомашния карцином, почти 60% от всички случаи в развитите страни и 75% oт случаите в развиващите се страни се причиняват от хронична инфекция с H.pylori, която води до интестинална метаплазия на стомашния епител и до карцином.

Дългосрочната инфекция с HPV и EBV е свързана с трансфер на онкогени, налични във вирусния геном, към човешките клетки и това е причината за развитието на злокачествeни заболявания.

HPV – карцином на маточната шийка и орофаринкса

HPV често се предават чрез сексуален контакт. Тези вируси причиняват папиломи, а онкогенните субтипове 16, 18, 31, 33 и 35 предизвикват карцином на маточната шийка, главата, шията и ануса. Карциномът на маточната шийка в 100% от случаите е асоцииран с HPV.

Честотата на инфекциите с HPV е значително по-висока от тази на карциномите, тъй като имунната система се справя с по-голяма част от инфекциите. Въпреки това, повече от 500 000 нови случаи на карцином на маточната шийка са регистрирани през 2010 година в световен мащаб.

През последните 30 години се отчита нарастване и на честотата на асоциирания с HPV сквамозноклетъчен карцином на ануса. Засегнати са предимно на мъжете-хомосексуалисти (17 пъти по-често от общата популация) и много по-рядко жените. HPV е асоцииран също с карцином на влагалището, вулвата, пениса, но тяхната честота е по-малка от тази на карцинома на маточната шийка.

Скамозноклетъчният карцином на орофаринкса, главата и шията е асоцииран с употребата на алкохол и с тютюнопушенето, но HPV серотипове 16 и 18 често се откриват при пациентите с тези карциноми.

Има две профилактични HPV ваксини, които са одобрени от FDA и EMEA, и имат разрешение за приложение в над 100 страни.

Главната прицелна точка на двете ваксини са високорисковите, онкогенни типове HPV16 и HPV18, причиняващи около 70% от карциномите на маточната шийка в световен мащаб.

И двете ваксини са субединични – съставени са само от вирусния протеин L1 под формата на вирусоподобни частици, получени с рекомбинантна технология и не съдържат вирусен генетичен материал – не могат да се реплицират, следователно не са инфекциозни.

Cervarix е двувалентна ваксина (съдържа протеин L1 на двата онкогенни типа HPV16 и HPV18), а Silgard е четиривалентна ваксина и включва още два антигена – протеин L1 на нискорисковите типове HPV 6 и HPV11, причиняващи доброкачествени или нискостепенни лезии на цервикалния епител и аногенитални кондиломи.

За разлика от конвенционалния алуминий-съдържащ адювант, използван във ваксината на MSD (Silgard), адювантната система 04 (АS04) в състава на Cervarix е фирмена иновация на GlaxoSmithKline с доказан мощен потенциращ ефект, водещ до по-силно изразен и траен имунен отговор (2).

Ваксините са най-ефективни, когато се приложат на жени и момичета без предшестваща експозиция на HPV. Но и при смесена популация от млади жени, които са били изложени на HPV, и такива, които не са имали контакт с вируса, имунизацията води до намаление на гениталните папиломи и на преканцерозните лезии на маточната шийка.

Тези ваксини могат да осигурят ефективна превенция на карцинома на орофаринкса и на ануса, причинен от HPV 16 и 18, както при жените, така и при мъжете.

HVB и HVC – хепатоцелурален карцином

Хроничната инфекция с хепатит В вируса (HBV) причинява в световен мащаб повече от един милион смъртни случая годишно, като една трета от тях се дължат на хепатоцелуларен карцином (HCC), а останалите – на цироза.

Хроничната инфекция с HBV води до 20-кратно повишение на риска за HCC. В много страни, включително и в България, противохепатитната ваксина е включена в имунизационния календар.

Интрапарталната трансмисия е основна причина за предаване на HBV на децата.

За превенция на инфекцията, на всички новородени от майки с хепатит В трябва да се приложи HBV-имуноглобулин заедно с противохепатитна ваксина. Taзи стратегия води до предотвратяване на трансмисията на вируса в 85-95% от случаите.

Инфекцията с вируса на хепатит С (HCV) е друга водеща причина за HCC.

При рисковите популации са необходими активно изследване за HCV и агресивни опити за ерадикация на инфекцията с цел намаление на риска за развитие на карцином. Шестмесечното лечение с пегилиран интерферон алфа-2а или 2b и ribavirin може да доведе до ерадикация на инфекцията при 60-80% oт случаите.

Все още липсва ваксина срещу HCV.

EBV- лимфоми и назофарингеален карцином

EBV, наричан още човешки херпесен вирус 4 (human herpesvirus 4 – HHV-4), е причинител на инфекциозната мононуклеоза, която в повечето случаи е доброкачествено заболяване. Но хроничната инфекция с този вирус е свързана с развитието на много агресивни неоплазми, включително 20% от случаите на лимфом на Hodgkin, назофарингеален карцином и малигнен лимфом на Burkitt (снимка 2).

H. рylori – карцином на стомаха и MALT лимфом

Хроничната инфекция с H.pylori предразполага към развитието на стомашен карцином и на MALT лимфом (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, маргинално-зонов В-клетъчен лимфом от мукозо-асоциираната лимфоидна тъкан). Честотата на стомашния карцином в световен мащаб е 10% от всички злокачествени заболявания, като в повече от 60% от случаите причинителят е H.pylori.

Ерадикацията на H.pylori може да се постигне чрез антибактериална терапия, но в страните с висока степен на инфектираност на населението лечението на асимптомните носители не е удачно, имайки предвид лесното възникване на реинфекция.

Тъй като инфекцията настъпва за първи път в детска възраст, H.рylori е подходяща мишена за разработването на ваксина.

HHV-8 – сарком на Kaposi

Хроничната HIV-инфекция предразполага към развитието на малигнени заболявания. Човешкият херпесен вирус 8 (human herpesvirus 8 – HHV-8) се свързва с развитието на сарком на Kaposi (снимка 3). Преди СПИН епидемията той е бил рядко срещано злокачествено заболяване и е засягал предимно имуносупресирани болни, основно след органна трансплантация.

Възстановяването на имунната функция, индикатор за което е нормализирането на броя на CD4+ Т-хелперните лимфоцити след започването на високоактивната антиретровирусна терапия (HAART), може да доведе до стабилизиране на злокачествените заболявания, асоциирани с HIV.

Бъдещи насоки

Ваксините срещу HPV и HBV могат да предотвратят почти един милион случая на злокачествени заболявания в световен мащаб. Пречки за масовото имунизиране са цената на ваксините, недостигът на медицински персонал, проблеми с доставянето и съхранението на медикаментите, както и съпротива на населението.

Продължават опитите за разработване на ваксини срещу HCV и EBV. (ЗВ)