Терапевтични възможности при диабетна невропатия

Диабетната невропатия (ДНП) се дефинира като „наличие на симптоми и признаци на увреждане на периферните нерви при диабетици след изключване на всички други възможни причини“.

Потвърждаването на диагнозата изисква прецизно електрофизиологично количествено изследване, провеждането на тестове за установяване на нарушения на сетивността и на автономната функция.

Острата сетивна невропатия е рядко нарушение, свързано предимно с периодите на лош метаболитен контрол (кетоацидози) или резки колебания в гликемичния контрол (инсулинов неврит). Характеризира се с внезапно начало, предимно нощна симптоматика и дискретни отклонения в неврологичния статус.

Хроничната сетивно-моторна ДНП е най-често срещаното нарушение, което засяга почти половината от болните с диабет. Изявява се клинично със спонтанна болка (парестезии и дизестезии, чувство на парене или пробождане) и провокирана болка – хипералгезия, алодиния (възприятие за болка при леко докосване, което за повечето хора е безболезнено), хиперпатия.

Невропатната болка е по-изявена през нощта, ангажира долните крайници, предимно стъпалата. В някои случаи болката може да обхваща и ръцете.

Около половината от пациентите с ДНП нямат оплаквания. Физикалното изследване на долните крайници показва отслабени до липсващи сухожилни и надкостни рефлекси, загуба на усет за натиск, болка, вибрация, топло и студено. Тези болни са с повишен риск за разязвявания на стъпалото и последващи ампутации.

ДНП може да се дължи на увреждане на големите или на малките нервни влакна. Сетивните нарушения обхващат крайниците под формата на чорап или ръкавица.

Ангажирането на големите нервни влакна протича клинично с увреждане на усещането за вибрация, натиск, при липса на коленен (пателарен) рефлекс, като с напредване на процеса може да се появи и сензорна атаксия. Свързва се с риск за развитие на стъпало на Charcot.

Електрофизиологично изследване показва намалена скорост на провеждане по влакната на периферните нерви. Засягането на малките влакна се проявява с нарушен усет за болка и топло/студено и често се асоциира с автономна невропатия. Обикновено не се установява намалена скорост на провеждане по периферните нерви.

За поставяне на диагнозата ДНП се изследват сетивната функция с тестове с убождане, за разпознаване на топло/студено, за вибрация (128-Hz камертон), за натиск (10 g монофиламент на Semmes-Weistein) и рефлексите (коленен, Ахилов) двустранно.

При пациенти с диабет могат да се развият и други форми на невропатия, извън диабетната – при витамин В12 дефицит, хипотиреоидизъм, уремична невропатия – поради което те трябва да бъдат изключени. Необходимо е да се изследват серумните нива на витамин В12, тиреоидни хормони, урея и креатинин. Други причини за невропатия могат да бъдат алкохолизъм и радикулопатия, синдром на Gullain-Barre, инфекция (HIV/СПИН, сифилис), хипертиреоидизъм, химиотерапия, лечение с izoniazid, интоксикация с метали (арсен, олово).

Фокални и мултифокални невропатии. Мононевритите се отличават с остро начало и са резултат от увреждане на n. medianus (5.8%), n. ulnaris (2.1%), n. radialis (0.6%) и n. peroneus.

Засягането на черепномозъчните нерви (ЧМН) е изключително рядко (0.05%), дължи се на микроваскуларни „инфаркти“, които в преобладаващата част от случаите търпят обратно развитие – увреждат се III, IV, VI, и VII ЧМН.

Електрофизиологичните тестове показват нарушение на проводимостта по двата типа и амплитудни вариации, предполагащи демиелинизация и дегенеративни изменения в аксоните.

Компресия на нервите се среща в около 30% (n. ulnaris, n. medianus, n. peroneus) от случаите. Спиналната стеноза също е често нарушение при диабетици и трябва да се разграничава от проксималната невропатия и амиотрофията. Електрофизиологичните изследвания позволяват идентифициране на мястото на компресия, което се изявява като проводен блок.

Диабетната амиотрофия се развива при възрастни пациенти с диабет тип 2. В част от случаите се установява имуномедииран епиневрален микроваскулит (след биопсия). Клиничната картина включва тежка невропатна болка, едностранна или двустранна мускулна слабост и атрофия на проксималната бедрена мускулатура. При половината пациенти може да има загуба на тегло.

При болни, при които се наблюдава предимно двигателен дефицит и прогресираща полиневропатия, е необходимо да се мисли за хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия (ХВДП ), което е 11 пъти по-честа при диабетната популация, или за спинална стеноза. Диагнозата много често се пропуска, като се приема, че пациентът е с прояви на диабетна невропатия.

ХВДП трябва да се подозира при наличието на прогресиращ симетричен или асиметричен двигателен дефицит, прогресираща сетивна невропатия, независимо от оптималния гликемичен контрол, характерни електрофизиологични промени, необичайно висока концентрация на протеини в цереброспиналната течност.

Лечението включва прилагане на имуномодулатори, кортикостероиди, плазмафереза и венозни инфузии с имуноглобулин и води до бързо и значително клинично възстановяване на пациентите.

Невропатията на трункуса се характеризира с болка и парестезия в областта на Т4-Т12 сегмента и абдоминално ангажиране. Наблюдава се предимно при възрастни пациенти с диабет тип 2. Началото е внезапно или постепенно, симптомите персистират няколко месеца. Често погрешно се поставя диагноза herpes zoster.

Диференциалната диагноза изисква да се изключи заболяване на храносмилателната система или болестен процес с ангажиране на гръдния кош. Електромиографското изследване (ЕМГ) демонстрира параспинална денервация.

Мултифокалните невропатии засягат два или повече периферни нерва. Започват остро, като първоначално се ангажира един нерв, постепенно се включват и останалите. Най-честата причина са микроваскуларните инфаркти (оклузия на vasa nervorum). Диференциалната диагноза налага да се изключи системен васкулит.

Автономна невропатия

Диабетната автономна невропатия (ДАН) се изявява клинично като тахикардия в покой, ортостатична хипотония, трудно понасяне на по-голямо физическо натоварване, констипация, диариен синдром, езофагеална дисфункция, гастропареза, еректилна дисфункция, ретроградна еякулация, неврогенен пикочен мехур, нарушена регулация на потните жлези (густаторно изпотяване), неразпознаване на хипогликемиите.

Автономната невропатия с ангажиране на сърдечносъдовата система има най-значими последици за заболеваемостта и смъртността в диабетната популация. Включва тахикардия в покой (сърдечна честота над 100 удара в минута), ортостатична хипотония (спадане на систолното налягане с повече от 20 mmHg при изправяне) без адекватна компенсаторна промяна в сърдечната честота. Други прояви са внезапна сърдечна смърт и асимптомното, безболково протичане на миокардния инфаркт.

Често срещани при подобни пациенти са реакциите на хипо- или хипертония при физическо натоварване. Те трябва да избягват спортуването и тежката физическа работа при ниски или високи температури на околната среда поради съпътстващите нарушения в терморегулацията, както и да провеждат адекватна рехидратация.

Гастроинтестинална ДАН – нарушенията на храносмилателната система са чести и включват гастропареза, констипация, диария, фекална инконтиненция. Констипацията често се редува с епизоди на диария. Диагностицирането изисква провеждането на рентгенови изследвания с бариева каша и ендоскопия. Тези тестове позволяват изключването на други възможни причини за посочената клинична изява.

ДАН на пикочнополовата система – тук се отнасят нарушенията в сексуалната функция и дисфункцията на пикочния мехур. Те трябва да се подозират при болни с рецидивиращи инфекции на пикочните пътища, чести пиелонефрити и инконтиненция. При мъжете може да се наблюдава еректилна дисфункция и/или ретроградна еякулация.

За поставяне на диагнозата диабетна невропатия се изискват два от петте критерия (клинични прояви, отколнения в неврологичния статус, ЕМГ данни, тестове за наличие на сетивни нарушения и автономна дисфункция), след изключване на други етиологични причини за неврологично увреждане.

Профилактика. Данните от няколко епидемиологични изследвания доказват, че добрият метаболитен контрол възпрепятства появата на усложнения като ДПН при диабет тип 1 и тип 2. Нормализирането на артериалното налягане и показателите на липидния статус, избягването на тютюнопушенето и алкохола, също имат протективен ефект.

Патогенетично лечение. Алфа-липоевата (тиоктовата) киселина* е естествен кофактор на дехидрогеназата.. Одобрена е от ЕМА и FDA за лечение на сетивните нарушения при диабетна невропатия.

Алфа-липоевата киселина (ALA) е мощен атиоксидант, който се отличава с две уникални характеристики:

1. разтворима е както във водна, така и в липофилна среда – проявява своето действие като прониква пълноценно в целия организъм

2. спомага за усвояването и рециклирането на другите антиоксиданти като витамин С, витамин Е, бета каротен, коензим Q 10 – предпазва клетъчната мембрана от вредното въздействие на свободните радикали

Пероралното лечение с ALA, прилагано за период от пет седмици, подобрява невропатните симптоми и сетивните нарушения при пациенти с дистална симетрична полиневропатия, като дозата от 600 mg дневно предлага оптимално сътношение полза/риск, показаха резултатите от проучването SYDNEY2.

Още няколко проучвания, проведени в Европа (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, DEKAN), установиха ефективността на ALA за лечение на диабетна невропатия (включително на автономна невропатия в DEKAN).

Симптоматично лечение. ДПН протича с невропатна болка при значителна част от пациентите. Две лекарства са официално одобрени за лечение на болков синдром при диабетна невропатия – антидепресантът duloxetine HCl (Cymbalta) и pregabalin (Lyrica).

Duloxetine HCl е двоен селективен инхибитор на обратното поемане на серотонина и норадреналина (SSRI). Той е показан за лечение на диабетна невропатна болка, както и на голямо депресивно разстройство. Не е известно да притежава невропротективни или други ефекти, които могат да профилактират или да променят развитието на диабетната невропатия. Не оказва нежелано въздействие върху гликемичния контрол.

Аналгетичната активност на duloxetine потвърждава предполагаемата роля на серотонина и норадреналина като ключови медиатори за инхибиране на пътищата за низходящо провеждане на болката от мозъчния ствол и гръбначния мозък. За разлика от други медикаменти, при duloxetine няма съобщения за развитие на толерантност.

Pregabalin е наследник на gabapentin – двата медикамента имат сходен механизъм на действие – те са аналози на гама-аминомаслената киселина (GABA, ГАМК) и повлияват свързаната с нея невротранмисия.

Pregabalin има антиконвулсивни (антиепилептични), аналгетични, аксиолитични и седативни свойства, поради което е показан за лечение на болка, свързана с диабетна невропатия, постхерпетична невралгия и като допълваща терапия при парциални гърчове.

Той е по-мощен от gabapentin, поради което постига ефект с по-ниска дозировка, което намалява риска за дозозависими странични реакции.

Duloxetine и pregabalin имат предимството да се прилагат еднократно или двукратно дневно за лечение на невропатна болка, като постигат относително добър комплаянс от страна на пациентите (ниска степен на преустановяване на лечението).

Gabapentin (Neurontin) е показан за лечение невропатна болка с различен произход, дължаща се на увреждане на нерв.

Трицикличният антидепресант amitrip-tyline (Elavil) е също един от най-често предписваните други медикаменти за лечение на болков синдром при диабетна невропатия, въпреки че това не е официално одобрено показание.

При силна, нетърпима болка, се препоръчва комбинирана терапия (например антидепресант с антиконвулсант), локални средства (capsaicin** крем или 5% lidocaine пластир) и нефармакологично лечение. (КД)

* Алфа-липоевата (тиоктова) киселина, thioctic acid или alpha-lipoic acid, ALA, (Thiogamma) e витаминоподобна, ендогенно образувана субстанция с коензимна функция при окислителното декарбоксилиране на алфа-кетоновите киселини.

Представлява витаминоподобен коензим, необходим за въглехидратния метаболизъм в биохимичните реакции на цикъла на Кребс.

В експериментални животински модели е установено, че тиоктовата киселина повлиява биохимичните процеси чрез потискане на крайните продукти на гликиране, подобряване на ендотелния кръвоток, увеличаване на нивата на глутатион и намаляване на свободните радикали в диабетно увредения нерв.

Тези данни показват, че функционалността на нарушените нерви може да се подобри при приложение на тиоктова киселина.

** capsaicin (Zostrix, Zostrix HP) – екстракт от чили чушки – невротоксин, който показва известна ефективност при чувство за „парене“ и алодиния

Използвани източници:

1. Димитрова К. Диабетна невропатия. Доктор Д, бр. 2, 2006 http://www.spisaniemd.bg

2.Лечение на невропатна болка. МD

2. Ramachandran T. Metabolic neuropathy http://emedicine.medscape.com/article/1171051-overview

3. White J., Campbell K., Sonnett T. Diabetic neuropathic disorders http://www.diabetesincontrol.com

4. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with -lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY2 trial. Diabetes Care 2006, 29:2365-2370 http://care.diabetesjournals.org