Aliskiren е с предимство пред ramipril при хипертония

Aliskiren* е първият перорален директен инхибитор на ренина, който е одобрен за лечение на артериална хипертония. Медикаментът инхибира синтеза на ангиотензин I като се свързва с активния ренинов ензим в тази част на неговата молекулна структура, която съвпада с мястото на хидролиза на Leu10-Val11 връзката на ангиотензиногена. Това е първоначалното и лимитиращото звено на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) (1).

Поради специфичния механизъм на действие, aliskiren води до намалена „плазмена ренинова активност” – ПРА), което го отличава коренно не само от диуретиците и блокерите на калциевите канали, но и от АСЕ инхибиторите и ангиотензин рецепторните блокери (ARB, АРБ).

АСЕ инхибиторите и ARB (АРБ) могат да увеличат значително ПРА, поради блокиране на негативната обратна връзка на angiotensin II върху рениновата секреция. От друга страна, aliskiren намалява PRA и увеличава плазмената концентрация на ренин.

Установено е наличието на директна връзка между повишената ПРА и риска за значими сърдечносъдови усложнения – увеличение на ПРА с 2 единици е свързано с 25% повишение на честотата на миокарден инфаркт.

По-нови проучвания свързват ПРА с повишена честота на сърдечна недостатъчност, хипертрофия на лявата камера, влошена бъбречна функция, развитие на АХ при пациенти със затлъстяване.

Увеличените нива на ангиотензин I, наблюдавани по време на терапия с ACE инхибитори, повишават вероятността за конверсия на ангиотензин I в ангиотензин II чрез независими от ACE ензимни системи („феномен на бягство”).

Има данни, че нивата на ангиотензин II са повишени при около 45% от пациентите със застойна сърдечна недостатъчност, въпреки продължителното лечение с ACE инхибитори. Макар че от една страна това може да се дължи на субоптимална доза на АСЕ инхибитора, от друга страна, то може да е резултат на синтез на ангиотензин II от алтернативни ензимни системи.

Установено е, че редица тъканни химази медиират формирането на ангиотензин II и че те се активират, когато активността на АСЕ е потисната от АСЕ инхибитори. Кумулирането на ангиотензин I по време на терапия с АСЕ инхибитори, може да надхвърли капацитета на тези медикаменти за ефективно потискане на АСЕ.

Има ли предимства aliskiren пред ACE инхибиторите?

Като действа на по-ранен етап на каскадата ренин-антиотензин-алдостерон, aliskiren теоретично има предимство пред АСЕ инхибиторите поради потискане на синтезата на ангиотензин I и елиминиране на основния субстрат за „феномена на бягство”.

От друга страна, ACE инхибиторите индуцират вазодилатация и натриуреза чрез инхибиране на разграждането на брадикинин (ефект, който липсва при aliskiren). За съжаление, повишените нива на кинини могат да водят до кашлица и ангиоедем, което намалява толеранса към АСЕ инхибиторите.

През последните две години бяха публикувани резултатите от три проучвания, които сравняват директно aliskiren с ramipril при пациенти с хипертония. И трите изследвания има сходни изводи, които доказват предимството на aliskiren пред ramipril за намаление на систолното АН.

- aliskiren и ramipril при пациенти с хипертония и диабет. В проучване на Uresin и сътр.. 837 болни с хипертония и диабет са били разделени в две групи: aliskiren (150 mg веднъж дневно, титриран до 300 mg след четири седмици, n=282), ramipril (5 mg титриран до 10 mg, n=278) или комбинация aliskiren-ramipril (n=277) за период от осем седмици.

Както може да се очаква, ПРА е била увеличена със 106% в групата с ramipril, а е била намалена при aliskiren (с 66%) и комбинацията aliskiren-ramipril (с 48%). В края на проучването, стойностите на АН са били понижени с 12/10.7 (ramipril), с 14.7/11.3 (aliskiren), и с 16.2/12.8 (aliskiren-ramipril).

Терапията с aliskiren e била по-ефективна от тази с ramipril за понижаване на систолното АН (р=0.021) и със сходна ефикасност за редуциране на диастолното АН (р=0.0002). Aliskiren е бил толериран добре както като монотерапия, така и в комбинация.

- aliskiren и ramipril при пациенти с хипертония. В проучване на Andersen и сътр., 842 болни с есенциална хипертония са били разделени в две групи: aliskiren (150 mg титрирани до 300 mg на шестата седмица, n=420) или ramipril (5 mg титрирани до 10 mg на шестата седмица, n=422). Hydrochlorothiazide (HCTZ) е можело да бъде добавян след 12 седмица (12.5 mg увеличени при необходимост до 25 mg).

Общо 687 пациенти са завършили периода на активно лечение от 26 седмици, като след това са били рандомизирани към съществуващата терапия или плацебо за допълнителни четири седмици.

Резултатите показват, че систолното АН е било намалено по-значително в групата с aliskiren (16.9 срещу 13.2 mmHg, р=0.005), както и диастолното АН (13.3 срещу 11.6 mmHg, p=0.0356). Базираната на aliskiren терапия е довела до по-добър контрол на АН (<140/90 mmHg) при 72.5% срещу 64.1% от изследваните.

След заменянето на медикаментите с плацебо при част от пациентите, е установено, че АН се е повишило по-значително след спирането на ramipril, отколкото след спирането на aliskiren (с 8 срещу 5 mmHg съответно).

- aliskiren и ramipril при възрастни пациенти с хипертония. AGELESS е двойно-сляпо многоцентрово изследване при пациенти с хипертония >65 години и систолно АН >160 mmHg, които са били разделени в две групи: aliskiren 150 mg или ramipril 5 mg дневно за период от четири седмици.

При липса на достатъчен ефект (систолно АН<140 mmHg) на четвъртата седмица, дозите на aliskiren и ramipril са удвоявани (съответно 300 mg или 10 mg/ден). Ако систолното АН не е било контролирано на 12-тата седмица, е добавян HCTZ 12.5-25 mg дневно, а в последствие – amlodipine (5-10 mg дневно). Резултатите показват, че след период от наблюдение от 12 седмици, стойностите на систолното АН са намалели по-значително в групата с aliskiren (с 14 срещу 11.6 mmHg, p=0.02).

Обобщените резултати от трите проучвания показват, че понижението на АН е по-значително при aliskiren, отколкото при ramipril. Счита се, че това се дължи на намалението на нивата на ангиотензин I, който е основен субстрат за „феномена на бягство”. По този начин aliskiren инхибира в по-голяма степен синтеза на ангиотензин II, отколкото ramipril. От друга страна, повишената плазмена концентрация на ренин при терапия с aliskiren не е свързана с повишена продукция на ангиотензин I в дългосрочен план.

Друго обяснение за предимствата на aliskiren е неговият по-продължителен полуживот (около 40 часа), в сравнение с този на ramipril, чийто активен метаболит ramiprilat има полуживот около 13-17 часа. Поради това, aliskiren осигурява по-ефективен 24-часов антихипертензивен контрол, в сравнение с ramipril.

Продължителният полуживот на aliskiren е от полза и при пропусната от пациента доза. В проучване с 24 часово амбулаторно мониториране на АН е установено, че след пропусната доза, ефективният антихипертензивен ефект се е запазил при 90% от болните на терапия с aliskiren в сравнение с 64-65% от тези на терапия с ramipril.

Aliskiren е изследван основно в програмата ASPIRE HIGHER, която включва 14 клинични проучвания с повече от 35 000 пациенти, от които 10 000 с есенциална хипертония.

В тях са установени предимствата на aliskiren при болни, които не толерират терапия с АСЕ инхибитори или са с повишена активност на RAS (като млади пациенти). Чернодробният път на елиминиране прави директният инхибитор на ренина подходящ и при пациенти с намалена бъбречна функция. (ИТ)

Rasilez (aliskiren) на Novartis е регистриран в България (www.bda.bg)

Използван източник:

1. Verdecchia P., Angeli F., Mazzola G. et al. Aliskiren versus ramipril in hypertension. Ther Adv Cardiovasc Dis 2010; 4 (3): 193-200 http://tak.sagepub.com