Атомните структури на SMUG1 показват как клетките поправят ДНК

Учени от Университета в Стокхолм, Швеция, успяват да получат първото изображение на атомната структура на SMUG1 - основен ензим в човешкото тяло, който помага на клетките да поправят увредената ДНК. Изводите на екипа дават нова представа затова как клетките разпознават и премахват вредни ДНК бази, но и са стъпка напред в усилията за създаване на лекарства, насочени към възстановяването на ДНК. Научната разработка на екипа от Стокхолмския университет е важна, защото до момента учените не разполагат с подробен 3D модел на човешкия SMUG1.

Научната разработка

По темата работи изследователската група на проф. Пол Стенмарк от Стокхолмския университет.
Както поясняват авторите в статията с резултатите, публикувана в Nature Communications, ДНК на клетките е податливо на увреждане в следствие както на външни, така и на вътрешни фактори и реакции.

„Тъй като то може да доведе до мутации, всички организми имат разнообразни контроли и сложни мрежи за възстановяване на ДНК. Пътят за възстановяване чрез изрязването на бази, открит в E.coli от Нобеловия лауреат Томас Линдал през 1974 г., е преобладаващият път за възстановяването на малки базови лезии в ДНК“, пишат авторите.

ДНК се уврежда постоянно от нормалните процеси, които протичат в човешките клетки. Но се уврежда още и от фактори на околната среда и от лечението на рак. Ако увреждането не се поправи, то води до трайни мутации. В процесите на възстановяване участва ензимът SMUG1, който премахва урацила (пиримидонова азотна база, една от четирите нуклеотидни бази на РНК и в същото време заместител на тимина при ДНК) и свързаните с него увредени бази от ДНК-то. Урицилът се намира в РНК, когато обаче се появи в ДНК, е в състояние да причини проблеми, ако не се коригира.

До проучването на изследователската група на проф. Пол Стенмарк научната общност не разполага с подробна триизмерна картина на човешкия SMUG1.

Сега учените представят структурите на ензима, които го показват в различни състояния – самостоятелно, свързан с молекулите урацил и 5-флуороурацил и прикрепен към двуверижна ДНК.

За 5-флуороурацила и биологията на рака

Молекулата 5-флуороурацил е цитостатичен агент, който се използва широко при лечението на рак. Когато тя стане част от човешкото ДНК, SMUG1 започва да действа като целта е да я премахне. Проучването осигурява стабилна основа за бъдещата работа по разработването на лекарства, които да бъдат насочени специално към този ензим. Авторите подчертават именно това – новите структури са важни, тъй като активността на SMUG1 е свързана както с възстановяването на ДНК, така и с биологията на рака.

„Тези структури ни дават първата подробна представа затова как човешкият SMUG1 се свързва с увредената ДНК и извършва първите стъпки на възстановяването“, казва ръководителят на проучването проф. Пол Стенмарк.

Не по-малко значимо още е и съобщението за първата съвместна неутронна и рентгенова структура на ДНК свързващ протеин. Проф. Стенмарк отговаря защо: „Защото показва рядката представа за позициите на протоните и мрежите от водородни връзки в активния център на ензима, а това са детайли, които често са трудни за разрешаване само с рентгенова кристалография.“

Данните показват цялостно разбиране за начина, по който SMUG1 поправя увредената ДНК, което е и основното постижение. Към него проф. Пол Стенмарк добавя и още един акцент. Според него откритието им идва навреме, тъй като в момента в Швеция се изгражда най-мощният неутронен източник в света – Европейският източник на спалация (ESS), а това ще разшири значително възможностите за изследвания от подобен тип.

Настоящото изследване е дело на екипа на проф. Стенмарк от Университета в Стокхолм както и на колегите им от Университета в Упсала, Каролинския институт, Института Laue-Langevin и ESS.