Двувалентни ДНК ензими изключват гените, отговорни за множество болести

Акценти

Екип от Университета ИТМО (национален изследователски университет) в Санкт Петербург, Русия, разработва съединение, което изключва гените, отговорни за множество заболявания и го прави 17 пъти по-бързо от съществуващите аналози.

За съединението и смисъла от него

Важно е да се отбележи, че именно гените съхраняват наследствена информация за това кои протеинови или РНК молекули трябва да произвежда тялото, за да съществува нормално. В същото време мутацията в някои специфични гени води често до заболявания, особено наследствени и най-често определяни като редки.

Гените се съхраняват в ДНК, откъдето се превръщат в информационна (матрична) РНК, която от своя страна се пренася в полипептидна верига (аминокиселини, отговорни за свойствата и функциите на протеина), след което се нагъва в пълен протеин. Точно на етапа на иРНК е възможно генът да бъде изключен, тоест иРНК да бъде разградена и да не се допусне превръщането й в протеин. По този начин се прекъсва и хода да заболяването.

Подобно изключване става като се използват лекарства като антисенс олигонуклеотиди - малка интерферираща РНК и ДНКзими (Dz). Това са къси нишки на ДНК или на РНК, които връзват и разцепват иРНК на специфичен ген и така на практика го изключват.

Разграждането на иРНК и предотвратяването на възможността да се превърне в протеин е един от начините работата на гена, отговорен за заболяването, да бъде прекъсната. Едно от препятствията е свързано с факта, че в иРНК съществуват проблемни области, до които лекарството невинаги може да достигне.

Като моделни субстрати изследователите използват три синтетични РНК фрагменти, които имат различни енергии на сгъване – РНК-58, РНК-104 и РНК-60.

>>>Вмъкват безопасно в човешкия геном дълги участъци от ДНК

За създаването на медикамента учените използват два взаимно свързани терапевтични Dz с четири рамена. Михаил Дубовиченко разяснява, че обикновено лекарствата, предназначени за изключване на гени се проектират на базата само на един ДНКзим с две рамена, които се свързват с РНК на целевия ген, както и каталитично ядро, което разцепва неговата РНК. Решението сега позволява да бъде покрита много по-голяма площ от целевата РНК и да се увеличи скоростта на разцепването.

>>>Съществуват ядрени РНК, които не се променят през целия живот

„Когато искаме да изключим ген лекарството трябва да се прикрепи към иРНК. Проблемът е, че иРНК не е линейна молекула и често има сложна вторична или третична структура, затова и не всички лекарства с подобен начин на действие са в състояние да се прикрепят на нужното място. Екипът ни създаде модификация, при която два ДНКзима са свързани заедно в така наречения двувалентен Dz“, обяснява ръководителят на изследването Михаил Дубовиченко.

Резултати и бъдещи планове

Прототипът успява да разгради иРНК 17 пъти по-бързо от съществуващите аналози. Това е обещаващ резултат, казват изследователите.

Важно е и това, че платформата може да бъде разположена по такъв начин, че да разделя РНК на различни гени. Това от своя страна позволя да се води битка със специфични онкологични, вирусни или наследствени заболявания. Например, рак на дебелото черво, вирус на Епщайн-Бар или транстиретинова амилоидоза (наследствено заболяване, което причинява структурни нарушения на тъканите и дисфункция на вътрешните органи).

„Многовалентните Dz конструкции увеличават скоростите на разцепване на РНК, нагъната в сложни структури, както при условия на единично, така и при многократно обръщане, в следствие улесняването етапа на свързване на РНК, но без инхибиране“, пишат авторите в статия в списание Nucleic Acids Research, в която представят резултатите. В края на текста е заключението, според което проучването въвежда многовалентни Dz агенти като ефективна и специфична алтернатива на традиционните.

Екипът тества съединението в епруветки. Следващата стъпка е проучване за това как то работи в клетъчни култури. За целта учените ще модифицират ДНК ензимите, за да ги защитят от нуклеази (ензимите, които разграждат чужди нуклеинови киселини вътре в клетките.

>>>Кръгови ДНК вериги могат да потиснат имунитета на бактериите

Или както пишат в статията: „Бъдещите ни проучвания трябва да включат защитата на многовалентни Dz конструкции от разграждане от нуклеаза чрез химични модификации и оценка на ефективността им при потискане на иРНК в клетъчна култура.“ Предстои и избор на вида химическа модификация, необходима, за да не се попречи на лечението на заболяването.