РНК молекула в бъбреците предизвиква летален лупусен нефрит

Акценти

Изследователи от Университетската болница и от Университета в Бон откриват как РНК молекула в бъбреците активира мутирал имунен рецептор и задейства верижна реакция, която променя защитната система на организма като по този начин я кара да се саморазруши, което от своя страна води до тежки автоимунни заболявания, засягащи различни органи и често с фатален край.

Как мутация в имунния рецептор RIG-I променя защитната система

Екип от изследователи открива, че малка РНК молекула предизвиква верижна реакция и задейства мутирал имунен рецептор. Така стигат до извода, че само една мутация в имунния рецептор RIG-I успява да промени защитната система на организма и да я превърне в саморазрушителна сила, която причинява тежки автоимунни заболявания.

По същността си RIG-I представлява важен сензор на вродената имунна система и като такъв разпознава вирусната РНК и веднага задейства антивирусните защитни механизми. В същото време обаче мутациите в него (промените в генетичния му материал) го превръщат в свръхчувствителен. В резултат на това имунният рецептор обърква РНК на организма с вирусната РНК.

По време на изследването изследователите установяват, че мишки с мутацията RIG-I E373A, която е характерна и за пациенти, развиват спонтанно лупусоподобен нефрит – тежко и често фатално възпаление на бъбреците. За разлика от класическия лупус, при който възпалението е резултат от натрупвания на имунни комплекси, заболяването при тези мишки е причинено от възпаление на бъбреците, предизвикано от мутиралия RIG-I.

 Следващите етапи на изследването водят до още интересни подробности. Става ясно, че къса, некодираща РНК, която е известна като Y-РНК и е концентрира в бъбреците, се свързва директно с мутиралия рецептор RIG-I. И това е причина за неговото необичайно и анормално действие.

„Открихме, че Y-РНК действа като сигнал за фалшива тревога за мутиралия рецептор RIG-I особено, когато е в бъбречните клетки. Тази локална неизправност на имунната система задейства тежко възпаление, подобно на човешкия лупусен нефрит“, коментира част от откритията на екипа проф. Хироки Като, водещ изследовател, директор на Института по сърдечносъдова имунология в Университетската болница в Бон и член на клъстера за върхови постижения ImmunoSensation Cluster of Excellence в Университета в Бон.

Изводи

Благодарение на използваните усъвършенствани молекулярни и структурни анализи екипът успява да покаже, че мутантът RIG-I E373A се свързва с Y-РНК по необичаен начин, което води до активиране на рецептора дори без вирусна инфекция. Това е един от изводите, посочен в статията с резултатите от проучването, публикувана в Science Immunology.

„Това анормално усилване на активността кара бъбречните клетки да произвеждат големи количества интерферони и хемокини (малки протеинови молекули). По този начин те привличат имунните клетки и предизвикват възпаление“, коментира друг от членовете на изследователската група докторантката Сая Сатох.

Важен резултат от проучването е и откритата потенциална терапевтична цел – блокирането на така наречения CCR2 сигнален път, който набира моноцити (вид бели кръвни телца) намалява значително възпалението на бъбреците при засегнатите мишки.

Мутациите в RIG-I са свързани с редки генетични заболявания, като например, системния лупус еритематозус или синдрома на Сингълтън-Мертен. Настоящото проучване е важно, защото предоставя информация за това как подобни мутации са в състояние при това селективно да увреждат органи като бъбреците. Откритията на екипа са път към разработването на таргетни терапии, задачата на които е да блокират активирането на мутиралия RIG-I или взаимодействащите с него Y РНК.

Освен учените от Бон в проучването участват и техни колеги от Сингапур, Университетите в Окаяма и Киото в Япония и Университетската болница Вюрцбург, Германия.