Експериментална платформа има потенциал за иРНК терапии от ново поколение

Изследователи от Медицинския факултет на Университета „Джонс Хопкинс“ (Johns Hopkins Medicine) и Националните здравни институти (NIH) създават експериментална платформа на основата на иРНК, която има потенциала да помогне за разработването на иРНк терапии от ново поколение, сред които и ваксини, насочени срещу инфекциозни заболявания, рак и автоимунни заболявания като при това го прави по-бързо и по-ефективно от индустриалния стандарт. Екипът установява, че като използва естествената РНК модификация ac4C, скоростта, с която клетките синтезират протеини, се удвоява. Така следващото поколение медикаменти и ваксини, базирани на иРНК, ще зависят от изненадващо малка промяна – замяната на една химическа модификация с друга.

Проучването

Екипът от изследователи фокусира научните си търсения върху естествена модификация на РНК, наречена ac4C или N4-ацетилцитидин. Сега водещата иРНК платформа работи с друга модификация – N1-метилпсевдоуридин или m1Ψ Тази технология е използвана и при създаването иРНК ваксите срещу COVID-19 и непрекъснато се проучва за потенциални ваксини срещу рак и автоимунни заболявания.

Задачата, която учените си поставят, е да тестват двата подхода както в култивирани човешки дендритни клетки (вид клетки на имунната система), така и в чернодробни клетки на мишки.

„Резултатите, които получихме, показват, че ac4C кара клетките да произвеждат повече терапевтични протеини за борба с болестите, отколкото стандартната за индустрията иРНК платформа. Това може да доведе до създаването на по-ефективни лекарства, изискващи по-малки дози“, коментира работата на екипа доц. Бин Ву.

Съществуват над 170 известни модификации на РНК, но много малка част от тях са изследвани за терапевтични цели на иРНК.

Преди настоящото изследване учени от Националните здравни институти показват как ac4C (естествено срещаща се модификация) може да подобри транслацията на иРНК и по този начин да ускори изграждането на протеини.
Всъщност, настоящото проучване започва след лекция за ac4C, която д-р Шалини Обердорфер, старши изследовател в лабораторията по рецепторна биология и генна експресия в Националния институт по рака, изнася в Университета „Джонс Хопкинс“. Доц. Ву предлага да си сътрудничат в общо изследване, за да успеят да разберат по-добре поведението на отделните РНК молекули.

Въпреки че m1Ψ е безопасен и ефективен механизъм за доставяне на лекарства, настоящото проучване показва как рибозомите, които пътуват по единични вериги иРНК, съдържащи m1Ψ, могат да се забавят и да причинят задръствания, а това води до създаването на по-малко протеини, които предизвикват имунен отговор.

Екипът прави опити, като използва липидни наночастици, за да имитират начина, по който работят ваксините. Вмъкват модификациите на иРНК – ac4C и m1Ψ, в култивирани човешки дендритни клетки, получени от моноцити (най-големите бели кръвни клетки) или бели кръвни клетки, които поддържат имунната система, както и в миши чернодробни клетки.

За да сравнят двете модификации на иРНК, учените използват техника за изобразяване, разработена в лабораторията на доц. Бин Ву, наречена едномолекулно изобразяване на нововъзникващи пептиди. За нея се използва усъвършенстван микроскоп за проследяване на отделни иРНК докато те произвеждат терапевтични протеини в клетките.

Резултатите

„С настоящото проучване разкриваме, че N4-ацетилцитидин (ac4C) е функционално различна алтернатива на m1Ψ и потиска възпалителните реакции толкова ефективно, колкото и m1Ψ и в същото време води до повече протеини“, пишат авторите в статия с резултатите от проучването, публикувана в научното списание Nature.

Изображенията разкриват, че рибозомите пътуват почти два пъти по-бързо върху ac4C – модифицираната иРНК и предотвратяват рибозомното задръстване, характерно при стандартната иРНК платформа.

Става ясно още, че неправилно транслираните рибозоми на платформата m1Ψ причиняват произвеждат и по-малко и компрометиращи протеини. За разлика от тях платформата ac4C води до по-плавна транслация на иРНК, предотвратява рибозомни блокажи и произвежда повече и по-добри протеини, които могат да засилят терапевтичните ефекти.

„Предлагаме като модел рибозомния сблъсък, от който става ясно, че индустриялният стандарт създава по-малко протеини. В бъдеще това ще ни помогне да изследваме потенциални терапевтични средства, които изискват по-малки дози, но създават повече протеини и по-добър имунен отговор“, казва доц. Ву.