Идентифицираха клас антибиотици, които могат да убиват бактерии, резистентни към повечето съвременни лекарства

В проучване, публикувано в списание Nature, изследователи от Харвардския университет и фармацевтичната компания Hoffmann-La Roche съобщават, че са открили, антибиотик от нов клас, зосурабалпин, унищожаващ резистентната на карбапенеми бактерия Acinetobacter baumannii (CRAB).

Основни факти от проучването

• Идентифициран е структурно нов клас антибиотици – свързани макроциклични пептидни антибиотици.
• Антибактериалната им активност се медиира чрез нова цел - липополизахаридната транспортна система в Acinetobacter baumannii.
• В предклинични изпитвания, при множество миши модели на инфекция, предизвикана от CRAB, е търсен представител на класа с благоприятен фармакокинетичен профил, профил на безопасност и висока ефективност.
• Зосурабалпин (Zosurabalpin) е избраният кандидат за последващо клинично изпитване.

Acinetobacter са група грам-отрицателни микроорганизми, естествено обитаващи почвата и водите в околната среда. Заболяванията при хора най-често се предизвикват от вида Acinetobacter baumannii и са сред хоспитализирани пациенти.

A. baumannii е отговорен за около 20% от сериозните вътреболнични инфекции, засягащи дихателната и отделителната система, мозъка, кръвта и други органи. Най-уязвими са настанените в интензивни отделения или пациентите с продължителен болничен престой. В избънболнична среда уязвими са хората, които имат отслабена имунна система, хронично белодробно заболяване, диабет или други мултиорганни заболявания.

A. baumannii е един от микроорганизмите с множествена резистентност към наличните антибиотици. При него и другите грам-отрицателни микроорганизми клинично предизвикателство идва от наличието на втора външна клетъчна мембрана, изградена от липополизахариди, която затруднява проникването на антибиотиците в клетката и лечението на инфекцията. Полезни се оказват една група антибиoтици, известни като карбапенеми, които потискат изграждането на клетъчна стена. Този механизъм им позволява успешно да атакуват Acinetobacter baumannii и това ги прави жизненоважни при лечението на инфекциите с този причинител. Но микроорганизмите противодействат на антибиотиците, развивайки способност да разграждат карбапенемите и да елиминират лечебния им ефект (развиват резистентност).

CRAB е точно такава „супербактерия“ – резистентна не само на карбапенеми, но и на повечето други антибиотици (множествена резистентност). При инфекции, предизвикани от CRAB, смъртността може да достигне до 60%.

При категоризацията на СЗО на резистентните на терапия микроорганизми, които представляват най-голямата заплаха за човешкото здраве и за които спешно са необходими нови антибиотици, CRAB е определен като критичен патоген с "приоритет 1".

Изследователите обръщат внимание на факта, че от почти 50 години не е одобряван нов антибиотик за борба с този опасен патоген. Това прави основателен интересът им към намирането на нови ефективни средства за повлияване на опасния CRAB.

Идентифицирането на зосурабалпин, определено е пробив в тази посока.

За откриването му учените са тествали огромен брой молекули. След идентифицирането на една активна и някои химични промени в нея се стига до зосурабалпин. Той е представител на нов клас антибиотици – свързани макроциклични пептидни антибиотици с мощна антибактериална активност срещу CRAB, доказана, както в in vitro лабораторни опити, така и при експерименти in vivo със заразени животни.

Изследователите са тествали зосурабалпин срещу повече от 100 изолата от инфектирани с CRAB хора. Установено е, че зосурабалпин е в състояние да убие всички тези бактериални щамове. Също така може да убива бактериите в кръвния поток на мишки, като ги предпазва от развитие на сепсис.

Изследователите не само идентифицират зосурабалпин като нов антибактериален агент, но и установяват неговия уникален и различен механизъм на действие.

CRAB произвежда липополизахарид, който обикновено транспортира до и вгражда във външната си клетъчна мембрана с помощта на уникален транспортен механизъм – вътрешен мембранен протеинов комплекс LptB2FGC.

Зосурабалпин действа чрез блокиране на LptB2 FGC комплекса. Блокирането му води до прекомерно натрупване на липополизахаридите в клетките, причинявайки смъртта им.

Блокирането на уникалният за CRAB транспортен комплекс LptB2FGC означава, че антибиотикът ще повлиява само инфекции от този микроорганизъм. Това ще изисква изключително прецизно диагностициране на пациентите, за да бъде избран зосурабалпин като правилното лекарство. Строгата селективност на зосурабалпин означава и намален риск за развитие на антибиотична резистентност при други болестотворни микроорганизми, които той не повлиява.

Въпреки че, изследователите не са забелязали признаци, че бактериите развиват спонтанна резистентност към зосурабалпин, вече са идентифицирани някои мутации в гените, кодиращи LptB2FGC. Вероятно те само ще намаляват ефективността на зосурабалпин, без да спират напълно действието му.

Учените се надяват, че всичко това може да удължи времето на ефективно използване на този антибиотик.

Намирането на нови антибиотици е въпрос на нарастваща грижа, поради широкото разпространение на устойчиви на антибиотиците бактерии, особено грам-отрицателни.

За първи път от дълго време се съобщава за антибиотик с такъв механизъм на действие и то към толкова проблемен патоген.

Zosurabalpin вече е във фаза 1 на клинично изпитване при пациенти, заразени с CRAB, за безопасност, поносимост при хора.

И въпреки че процентът на неуспех при разработването на нови антибиотици е висок, участницте в проучването показват разумната доза отимизъм по отношение на бъдещите резултати.