Бактерия от червата на японска дървесна жаба убива тумори

Екипът на проф. Ейджиро Мияко от Японския институт за напреднали науки и технологии (JAIST) извършва проучване, според което бактерия от червата на японската дървесна жаба (Hyla japonica) се оказва със забележително мощни способности да унищожава тумори, когато бъде прилагана интравенозно. Всъщност жабата е домакин на бактерия, която убива туморите отвътре навън.

Откъде идва интересът към земноводните

Има причина японските изследователите да насочат вниманието си към групата на влечугите и земноводните. И тя е, че при тях туморите са много редки, а когато се появят, обикновено причината за тях са външни фактори от околната среда, тоест замърсители или лабораторни условия. Аргумент е още и това, че земноводните и влечугите имат дълъг живот и издържат на екстремен клетъчен стрес, например, регенерацията, както и това, че живеят на места с патогени, за които обикновено се смята, че повишат риска от развитие на рак.

Всъщност изследователите подозират, че част от защитата от рак са най-вероятно микроби, а не и самите клетки. Така екипът от Института за напреднали науки и технологии започва проучването, като си поставя ясна цел – да открие кое прави невъзможно появата на тумори при земноводни и влечуги.

Проучването

Факт е, че в последните години връзката между чревната микробиота и рака е във фокуса на учените по света. Повечето подходи обаче се насочват върху индиректни методи като промяна на микробиома или трансплантация на фекална микробиота. За разлика от тях, подходът на настоящото проучване е различен. При него се използват изолиране, култивиране и директно интравенозно приложение на отделни бактериални щамове за атакуване на тумори. А това представлява иновативна терапевтична стратегия.

Учените изолират общо 45 бактериални щама от дървесните жаби (Hyla japonica), японските огнекоремни тритони (Cynops pyrrhogaster) и тревните гущери (Takydromus tachydromoides).

Постепенно интензивният скрининг стеснява списъка до девет микроба, които демонстрират явно противотуморен ефект. Следващите проучвания показват, че най-силен е отговорът, който дава Ewingella americana на дървесните жаби.
Екипът прилага еднократна инжекция с Ewingella americana интравенозно на мишки с колоректален рак.

Резултатите

Резултатът е изцяло унищожени тумори при всеки трети гризач. И нещо повече – реакцията е бърза и в същото време осигурява продължителна защита. Когато по-късно мишките са заразени отново с ракови клетки, нито една от тях не развива нови тумори. Това предполага, казват учените, че лечението задейства дълготрайната имунна памет.

„ Ewingella americana проявява забележително мощна цитотоксична активност със селективна способност за насочване към тумора, характерна за факултативните анаеробни бактерии. Изследванията разкриват, че бактерията функционира чрез механизъм на двойно действие: директно убиване на туморни клетки и силно активиране на имунитета на гостоприемника, което води до засилена туморна атака, медиирана от Т-клетки, неутрофили и В-клетки. Лечението с Ewingella americana превъзхожда значително стандартните терапии, включително и анти-PD-L1 антитяло и доксорубицин в проучвания за туморна регресия“, пишат авторите в статия с резултатите, публикувана в списанието Gut Microbes.

Изследването показва и причината тази бактерия да има толкова сериозен успех в пълното унищожаване на туморите. Ewingella americana атакува рака чрез два допълващи се механизма и това са:

• Директният цитотоксичен ефект – като анаеробна бактерия Ewingella americana селективно се натрупва в хипоксичната туморна микросреда и директно унищожава раковите клетки. Броят на бактериите в туморите се увеличава приблизително 3000 пъти в рамките на 24 часа след прилагане като атакува ефективно туморната тъкан.
• Ефект на имунна активация-бактериалното присъствие силно стимулира имунната система като привлича Т-клетки, В-клетки и неутрофили към мястото на тумора. Цитокините (TNF-a и IFN-y), които тези имунни клетки произвеждат, усилват допълнително имунните отговори и индуцират апоптоза (програмирана клетъчна смърт) на раковите клетки.

Учените подчертават, че направените от тях открития показват, че чревните микробиоми на нисшите гръбначни животни съдържат множество нехарактеризирани бактериални вида, които обаче имат изключителен терапевтичен потенциал.

„Проучването ни откри основа за разработване на естествено срещащи се, непатогенни бактериални терапии и подчертава критичното значение на микробното биоразнообразие за развитието на стратегиите за лечение на рак“, пишат още изследователите.

Важно е да се отбележи още, че механизмът, за който те говорят, е силно туморно специфичен, а Ewingella americana се придържа само към туморната среда. Според учените селективността е резултат от комбинацията от фактори, които са характерни само за тумори. Става дума за хипоксия (недостатъчно кислород), пропускливи кръвоносни съдове, променен метаболизъм и локално потиснати имунни защити, които позволяват на бактериалната колония едновременно да процъфтява на мястото, където е и най-разрушителна.

Множеството тестове показват, че бактерията бързо се изчиства от кръвния поток като става неоткриваема в рамките на 24 часа. Причинява само краткотрайни възпалителни ефекти, които отшумяват за 72 часа. По време на продължилото два месеца наблюдение учените установяват, че мишките не показват признаци на увреждане на органи или хронична токсичност. Бактерията е чувствителна и към антибиотиците, а това дава възможност за интервенция, ако възникнат проблеми след лечението.

Цялостната оценка на безопасността разкрива, че този вариант на бактерията показва нулева бактериална колонизация в останалите органи, нито токсичност.

„Оценки на безопасността при мишите модели показаха, че Ewingella americana от червата има минимална патогенност и не оказва значителни нежелани ефекти при прилагането на терапевтични дози. Това е в благоприятен контраст с генетично модифицираните бактериални терапии“, пишат още японските учени.

Бъдещето

Авторите посочват, че все още става дума за открития, които са в процес на експериментиране при това при мишки. В същото време признават, че това е изключително обещаващ нов път за терапия на рака, която използва естествени бактерии и притежава потенциал да унищожи туморите изцяло и завинаги.

Предстоят изследвания, целта на които е да видят ефикасността при рак на гърдата, на панкреаса, меланом и други. Екипът смята да усъвършенства методите за доставяне и дозирането.

"Успешното идентифициране на Ewingella americana като мощен, естествено срещащ се противораков агент е доказателство за концепцията за бактериални терапии, получени от микробиома, и осигурява солидна основа за разработването на нов клас лечения за рак. Откритията ни могат да провокират напредък в прецизната онкология и да се превърнат в надежда за хората с резистентни на лечение видове рак“, убедени са изследователите.