Модифицирани бактерии от салмонела помагат за унищожаването на ракови клетки

Акценти

Учени създадоха бактерии от салмонела, които се самоунищожават вътре в туморите, освобождавайки сигнали, които задействат мощни имунни центрове и намаляват туморите на дебелото черво при мишки.

Колоректалният рак е едно от най-смъртоносните онкологични заболявания в световен план и настоящите имунотерапии в повечето случаи не са достатъчно ефективни за преборването му. В опит да намалят високата смъртност, изследователите непрекъснато търсят нови и по-ефективни лечения за рака на дебелото черво.

Как салмонелните бактерии помагат за унищожаването на туморните клетки

С подобна задача се заемат учените от Медицинския факултет "Йонг Лу Лин" към Националния университет в Сингапур и от Централния южен университет в Китай. Те проучват обещаващ път в лечението на колоректалния рак, като стимулират специални клъстери от имунни клетки, наречени зрели третични лимфоидни структури (mTLSs), които се образуват в близост до тумори и са свързани с по-голяма преживяемост.

Един от авторите на проучването, публикувано в Science Translational Medicine - д-р Сяоюан Чен, професор по медицина и технологии и директор на Програмата за транслационни изследвания в областта на наномедицината, твърди, че тяхната работа дава убедителни доказателства, че mTLSs могат да бъдат провокирани да служат терапевтично с помощта на синтетични биотици. "Нашият инженерен щам стимулира ключов имунен сигнален път, за да активира вродени лимфоидни клетки от група 3 и да даде тласък на Т-клетъчно-медиираните противотуморни отговори", обяснява на кратко той.

В по-подробен вид работата на изследователите започва с отслабен щам на Salmonella typhimurium, за който е доказано, че е безопасен в по-ранни проучвания върху хора с други видове рак. Щамът естествено се внедрява в туморите, като учените са добавили в бактериите синхронизирана лизисна верига (SLC). С нейна помощ те ще се самоунищожат едновременно, след като достигнат висока плътност вътре в туморите. При този лизис (процес на разрушаване или разпадане на клетките) бактериите освобождават протеина LIGHT, който се свързва с рецептора HVEM върху имунните клетки, като така провокира силна имунна активация.

Лечението е изпробвано върху два вида мишки, предразположени към колоректален рак – генетичен модел на гризачи, естествено развиващи чревни тумори, и химичен модел, където онкологичното заболяване е предизвикано. Изследователите измерват промените във вродените имунни клетки, по-специално в ILC3, Т-клетки и наличието на mTLSs. Първите са вродени лимфоидни клетки от група 3, имунна клетка, която е от решаващо значение за поддържането на здравето в бариерните тъкани като белите дробове и червата.

Изследователите са наясно, че нормалното развитие на рака на дебелото черво измества тези защитни ILC3 клетки в по-малко полезни ILC1. Но установяват, че лечението с генно модифицирана салмонела обръща този ефект – ILC3 нарастват като брой, докато ILC1 намаляват. И докато обикновеният щам на Salmonella typhimurium насърчава третичните лимфоидни структури (TLSs), но не ги прави достатъчно развити за силна борба с тумора, терапията, освобождаваща протеина LIGHT, не само увеличава TLSs, но ги надгражда до зрели третични лимфоидни структури (mTLSs) с организирани В-клетъчни и Т-клетъчни зони, което е сигнал за ефективни имунни ниши.

Приложената терапия също така води до по-силен противотуморен имунитет. CD8 + Т-клетките (клетъчен маркер гликопротеин + цитотоксична Т-клетка, които убиват ракови, заразени с патогени или увредени клетки) стават по-активни, произвеждайки интерферон-гама, който от своя страна стимулира имунните отговори и предотвратява увреждането на тъканите, както и гранзим В, който директно предизвиква програмирана клетъчна смърт в целевите клетки, за да унищожи тумора или инфекцията. Изследователите наблюдават, че растежът на тумора значително намалява, преживяемостта е подобрена и някои гризачи постигат пълен контрол над тумора. При мишките без HVEM или ILC3 лечението не успя да доведе до узряване на TLSs или до свиване на раковите тумори.

Трудностите и рисковете пред новия подход

Слабите страни на проучването са, че ефектите са наблюдавани при мишки – човешката имунна система и чревните бактерии могат да реагират различно. Обработените бактерии на салмонелата освобождават много фактори при лизис, затова е трудно да се определи кои ефекти са специфични за протеина LIGHT. Точните подтипове на защитните ILC клетки и пътищата надолу по веригата все още не са ясни. Също така всяко лечение с живи бактерии носи опасност от нежелани инфекции, възпаление или непредсказуеми взаимодействия с микробиотата на пациента.

Въпреки това, ако откритието е приложимо за хората, тази терапия би могла да осигури нов терапевтичен подход, използвайки жива, генно модифицирана бактерия, която колонизира тумори и доставя имуностимулиращи молекули на място. Лечението би могло да допълни инхибиторите на контролни точки или ваксините срещу рак, като направи туморите на колоректалния рак "по-видими" за имунната система. Същата стратегия може да бъде пригодена и за други трудни за лечение солидни тумори чрез промяна на товара, който бактериите доставят. Приложеният подход би могъл да проправи пътя за програмируеми "живи лекарства", които променят туморната среда отвътре.

Изследователите ще продължат да тестват терапията си, за да я адаптират и приближат към клинични изпитвания върху хора.