Дефектен протеин действа смъртоносно на бактериите подобно на антибиотиците

Молекулярни биолози от Брукхейвънската национална лаборатория (BNL) в САЩ откриват дефектен протеин, който действа на микробите така, както го правят и антибиотиците от класа на аминогликозидите. Откритието ще помогне както да бъдат разкрити механизмите на действие на някои антибиотици, така и за създаването на нови медикаменти.

Новият протеин

Както признават учените от екипа, ръководител на който е биологът Пол Фреймут, фокусът и на този проект е свързан с енергията, а не с човешкото здраве. Целта е била да научат как по-ефективно да превръщат биомасата в биогориво. Затова използвали бактерията Ешехирия коли за изследването на гени, които участват в изграждането на стените на растителните клетки.

Оказва се обаче, че ги очаква изненада. Когато включват експресията на конкретен растителен ген, позволявайки на бактериите да произвеждат протеина, клетките спират да растат.

„Протеинът имаше остър токсичен ефект върху клетките. Всички те умряха в рамките на минути“, казва Пол Фреймут.

Изключително бързото инхибиране на клетъчния растеж е направило проекта им подходящ за летните стажантски програми, защото стажантите могат да осъществяват експерименти и да видят резултатите от тях в рамките само на един ден.

„Надявахме се, че те ще ни помогнат да разберем защо един растителен протеин е в състояние да причини толкова драматични щети“, признава биологът и допълва, че това е повишило интереса на целия екип.

В хода на научните проучвания биолозите откриват, че не става дума за растителен протеин, а за верига от аминокиселини (градивните елементи на протеините), които обаче нямат никакъв смисъл.

Веригата е изхвърлена погрешка. Рибозомите на бактериите превеждат буквите, които съставят генетичния код, но „извън фазата“. Или вместо да чете кода в комбинация от три букви, кодиращи определена аминокиселина, рибозомата чете само вторите две букви от едната част плюс първата буква на следваща тройка.

„Това е като да прочетете едно изречение, като започнете от средата на всяка дума и да го присъедините към първата половина на следващата дума. По този начин създавате низ от глупости“, разяснява Пол Фреймут.

Биологът оприличава открития протеин с класа антибиотици, наречени аминогликозиди, които принуждават рибозомите да правят подобни грешки при изграждането на протеини. В резултат на това всички рибозоми на бактериите произвеждат безсмислени протеини.

>>>Нов метод за изследване на протеини може да подпомогне създаването на иновативни лекарства

Пол Фреймут споделя още, че тяхното изследване дава отговор на въпрос, поставен преди десетилетия и не намерил до момента отговор. И той е: „Ако една бактериална клетка има 50 000 рибозома, а всеки един от тях произвежда различен аберантен (отклоняващ се от очакваното) протеин, дали токсичният ефект е резултат от един специфичен аберантен протеин или от комбинация от много?“

Отговорът, който изследването на екипа дава, е, че само един аберантен протеин е достатъчен за токсичния ефект.

Така е, защото безсмислени нишки от аминокиселините не могат да се сгънат правилно, за да бъдат функционални. Неправилно нагънати протеини обаче се произвеждат във всички клетки при случайни грешки, но те обикновено биват откривани и унищожавани напълно чрез системите за контрол на качеството в здравите клетки. Когато контролните системи бъдат разрушени, това е в състояние да доведе до натрупването на анормални протеини и да причини заболяване.

Механизмът

След всичко установено от екипа на Брукхейвънската национална лаборатория идва ред на следващата стъпка в научните експерименти. Задачата пред молекулярните биолози е да разберат дали аберантния протеин е в състояние да активира системата за контрол на качеството на бактериалните клетки или да блокира работата й.

Екипът на Пол Фреймут установява, че в началото протеинът наистина активира контрола на качество на протеина, но по-късните етапи на процеса, който разгражда аберантните протеини, са блокирани. Другото откритие, което правят, е, че разликата между клетъчния живот и смъртта зависи от скоростта, с която се произвежда аберантен протеин.

„Когато клетките съдържаха много копия на гена, който кодира аберантния протеин, контролната система откри протеина, но не успя да го унищожи напълно. В същото време, когато намалихме броя на генните копия, системата елиминира токсичния протеин и клетките оцеляха. Същото се случва и в клетки, обработени със сублетални дози аминогликозиди. Контролът на качеството беше силно активиран, но клетките бяха в състояние да продължават да растат“, обяснява Пол Фреймут.

Изводите

Осъществените експерименти показват, че единичният аберантен протеин убива клетките по същия начин като сложната смес от подобни протеини, индуцирани от антибиотици.

Точният механизъм на клетъчната смърт обаче продължава да е загадка.

За сметка на това учените разполагат с протеин с известна аминокиселинна последователност, който могат да използват като модел за изследването на този механизъм.

Ясно е, че клетките, третирани с антибиотици, стават пропускливи. Една от хипотезите е, че неправилно нагънатите протеини образуват нови канали в клетъчните мембрани. Друга възможност е да отварят вратите към съществуващи канали като по този начин позволяват преноса през клетъчната мембрана на соли и други токсични вещества.

Бъдещите проучвания

Да се определи структурата на открития протеин в комплекс с мембранните канали, за да се изследва как протеинът може да инхибира нормалната функция на канала, е следващата стъпка в проучването. Това ще помогне за по-доброто разбиране на това как анормалните протеини, индуцирани от аминогликозидни антибиотици, убиват бактериалните клетки. Подобно знание е в основата на създаването на нови лекарства, които да предизвикат същите или подобни ефекти.

Откриването на нови цели в бактериите и алтернативни стратегии за контрол на растежа им ще става все по-важно.

Причината е, че бактериите развиват резистентност към често използвани лекарства. Научната общност и медиците са сериозно загрижени от потенциала на огнища, предизвикани от тези устойчиви на антибиотици бактерии.

„Нашето откритие е все още много далеч от създаването на ново лекарство, но е първата стъпка към разбиране на механизма. Установихме един протеин, който имитира ефекта на сложна смес от аберантни протеини, получени при третиране на бактериите с аминогликозиди. Това е начин да проучим механизма, който убива бактериалните клетки и е вероятна възможност за разработването на ново семейство инхибитори, които правят същото“, споделя Пол Фреймут.

Изследването и изводите от него са публикувани в статия в списание PLOS ONE.