Ефективността на терапията за рак се повишава при активирането на протеина TRPM4

Изследователи от Университета на Илинойс Ърбана-Шампейн откриват, че протеинът TRPM4 играе критична роля при действието на няколко от новите терапии за рак.

Както пояснява ръководителят на изследването проф. Дейвид Шапиро, по-голямата част от лекарствата против рак карат клетките да се свият като по този начин умират в контролиран процес или така наречената апоптоза, която обаче не активира силно имунните клетки. Има обаче няколко нови терапии за рак, при които раковите клетки се подуват, след което се пукат.

Открият от екипа протеин в натриево-йонния канал, известен като TRPM4, се оказва критичен за онези терапии, които насърчават клетъчната смърт, наречена некроза.

Проф. Шапиро подчертава, че за разлика от апоптозата некрозата изпраща силни сигнали към имунната система като я провокира да почисти останките от умиращите клетки. Това предполага, убеден е ученият, че леченията, насърчаващи некрозата, могат да подобрят имунотерапиите срещу солидните тумори.

Изследването

Опитите на екипа са насочени към изучаването на две от вече разработените лекарства за рак на гърдата. Става дума за BHPI и ErSO. И двете проникват в солидни тумори и причиняват смъртта им като предизвикват некроза. Те действат като се свързват с естроегенните рецептори на раковите клетки и въздействат върху нормално защитния клетъчен път за реакция на стреса. Именно този път – „отговорът на очаквания разгънат протеин“ или a-UPR, принуждава клетката първо да набъбне, след това да изтече и накрая на умре. И двете екарства са създадени от проф. Шапиро, проф. Пол Хергенротер и техни колеги.

„Въпреки че успяхме да установим началните стъпки в пътя, по който a-UPR убива раковите клетки, за нас продължиха да бъдат неизвестни специфичните протеини, които водят до клетъчно подуване, разкъсване и бърза некротична смърт на клетките“, казва проф. Шапиро.

>>>Ракът на гърдата може да бъде победен с лекарства, които предизвикват клетките да се самоунищожават

За да идентифицират тези протеини в настоящото изследване, учените правят скрининг на клетки от рак на гърдата. Извършват промени в близо 20 000 гена в раковите клетки, а след това ги третират с BHPI и ErSO. Екипът проследява как дезактивирането на различни участъци от ДНК влияе върху ефективността на лекарствата.

Клетките, които се противопоставят на лечението, разкриват кои гени имат съществено значение за ефективността на лекарствата.

Резултатите

Екипът открива, че очевидно ключовият двигател на процеса на некроза в раковите клетки, третирани с двете лекарства, е TRPM4. Той се оказва важен още и по отношение на няколко други терапии за рак.

Проучването показва още, че провокираното от ErSO увеличение на калция в клетката води до отваряне на TRPM4 канала, което от своя страна позволява на натриевите йони и водата да навлязат в клетката. В резултат на това тя се подува и разкъсва, след което буквално изтича като активира имунните клетки и ги принуждава да се отправят на мястото на вече мъртвите.

Така чрез имунотерапия, която позволява на имунните клетки да атакуват раковите, се трансформира лечението на рак.

>>>Изпитват клинично лекарство против рак на гърдата, създадено на базата на генетично модифициран вирус

„Имунотерапията има ограничен успех срещу солидни тумори като рака на гърдата и на панкреаса“, разяснява проф. Шапиро.
Резултатите от изследването, описани в списание Canser Research, ще позволи на лекарите да открият онези пациенти, които най-вероятно могат да се възползват от терапии, които предизвикват некроза, а това са хората, чиито ракови заболявания се характеризират в високи нива на TRPM4.

От полза ще бъде и това, че когато насочат TRPM4 към солидни тумори, учените са в състояние допълнително да подобрят противораковите терапии.

За BHPI и ErSO

През 2014 г. проф. Дейвид Шапиро и колегите му съобщават, че създаденият от тях инхибитор BHPI спира растежа и много често убива резистентните към лекарства ракови клетки като предизвиква бърза и значителна регресия на тумора в миши модел с човешки рак на гърдата.

Седем години по-късно екипът разработва лекарството ErSO. То е много по-ефективно от BHPI. Според авторите новият подход за лечение на рак на гърдата убива между 95% и 100% т раковите клетки в миши модел на човешки естроген-рецептор-положителен рак на гърдата метастазите му в костите, мозъка, черния и белите дробове. ErSO свива бързо дори олемите тумори до нива, които са на практика неоткриваеми.

>>>Изкуствен интелект може да предвиди ефекта от химиотерапията при рак на гърдата

Активността на ErSO зависи от протеин, наречен естрогенен рецептор. Той присъства във висок процент в туморите на гърдата. Когато ErSO се свърже с естрогенния рецептор, регулира клетъчния път, подготвящ раковите клетки за бърз растеж.

Оказва се, че именно този път – a-UPR предпазва раковите клетки от унищожаване и от антираковите медикаменти.

Сега д-р Шантану Гош, който е част от екипа, споделя следното: „Открихме, че лекарството за рак ErSO действа като стартера на кола, който преобръща двигателя, а след като двигателят работи, той вече не е необходим. Това е подуването, причинено от TRPM4, което предизвиква смъртоносния стрес, убиващ раковите клетки. Само един час излагане на ErSO убива ефективно раковите клетки няколко дни по-късно.“