Лекарството Rapalink-1 може да забави клетъчното стареене и да удължи живота

Нов механизъм за контролиране на клетъчното стареене откриха учени от университета Queen Mary в Лондон. Те използват дрожди, с чиято помощ доказват, че лекарството Rapalink-1, което вече се тества в клинични изпитания за лечение на рак, удължава живота на клетките.

Ролята на TOR механизма за клетъчния растеж

Фокус на изследването е Target of Rapamycin или TOR протеин киназата, отговорна за клетъчния растеж, метаболизма и стареенето. Тя е налице в почти всички живи организми – от дрожди до хора. TOR действа посредством два основни комплекса – TORC1, който подпомага растежа на клетките и синтеза на протеини, и TORC2, който поддържа жизнеспособността и формата на клетките. Хиперактивният TORC1 е свързан с повишен риск от рак, метаболитни нарушения и заболявания, причинени от стареенето.

Rapamycin, широко използван TORC1 инхибитор, от десетилетия е известен с това, че удължава живота на дрожди, червеи, мухи и мишки. Rapalink-1 е негов дериват, който свързва rapamycin с друг медикамент, конкурент на аденозин трифосфата. В резултат се получава бистерична молекула, която още по-прецизно атакува TORC1.

За да проследят ефекта от лекарството Rapalink-1 върху стареенето, специалистите обработват клетки на дрожди с него и сравняват растежа и генната им експресия с тези при клетките, обработени с рапамицин. Те наблюдават как растат клетките, колко големи стават преди да започнат да се делят и колко дълго живеят, след като спрат да растат.

Rapalink-1 забавя по-плавно деленето на клетките от рапамицин

И rapamycin, и Rapalink-1 потискат клетъчния растеж и карат дрождите да се делят по-малко. Начинът на действие на Rapalink-1 обаче е по-различен. Медикаментът не спира клетъчното делене рязко, а бавно и постепенно. Той също така удължава стационарната фаза на преживяемост (след спиране на растежа) почти толкова, колкото и рапамицинът, което означава, че разчита основно на TORC1 инхибитора.

На молекулно ниво Rapalink-1 съкращава наполовина производството на протеин и предизвиква промени, с които „инструктира“ клетките да пестят енергия. Така например транскрибиращият фактор Gaf1, който при други условия би се придвижвал спокойно във вътрешността на клетката, след поставяне на лекарството се насочва директно към ядрото – сигурно доказателство за инхибиращото действие на TORC1. Модификациите показват, че медикаментът ефективно потиска дейността на TOR, за да може клетката да насочи цялата си енергия към възстановяване и оцеляване, вместо към растеж.

Картографиране на генетичните реакции

Учените обработват хиляди мутирали дрожди с Rapalink-1 и ги наблюдават как растат, за да разберат на кои гени се дължи чувствителността на клетките към лекарството. В онези от тях, които нарастват много бавно след добавяне на медикамента, липсват гени, свързани със синтеза на протеини или митохондрийната функция. Бързо растящите клетки са носители на мутации, които пречат на важни процеси, особено при силен стрес, а именно автофагия, рециклиране и откриване на нутриенти.

Ензимът агматиназа – баланс между растежа и продължителността на живота

Изследователите решават да проверят каква е ролята на агматиназата в процеса на стареене. За целта премахват индивидуалните й гени от дрождите и забелязват, че всички мутирали клетки живеят по-кратко от нормалните, а онези с по-малко от два гена на агматиназата стареят още по-бързо. Дори в този случай Rapalink-1 удължава живота им.

След това учените добавят агматин или путресцин директно в дрождите и с изненада установяват, че всяка молекула самостоятелно удължава живота си, което означава, че метаболитите подпомагат клетките в поддържането на ниски TORC1 нива.

По-задълбочено генетично картографиране разкрива, че гореописаната система е интегрирана в TOR мрежата. Клетките без агматиназа гени са по-големи, с по-активен TORC1 и произвеждат повече протеини за бърз растеж. При тях са по-малко сигналите за стрес, което поддържа метаболизма им в „режим на растеж“. Когато обаче агматиназа ензимите са налице и са активни, те действат като спирачки и ограничават дейността на TORC1.

Според учените, когато е блокирано действието на TORC1, било то заради липса на хранителни вещества или медикаментозно лечение, клетките подсилват активността на агматиназата, за да могат да рециклират аргинин. По този начин те произвеждат вещества, които забавят растежа им и удължават времето на преживяемост.

Връзка между хранене, микроби и стареене

Водещият автор д-р Ралис смята, че откритията не са валидни само за дрождите. TOR киназата, метаболизма на аргинина и полиамините са характерни за почти всеки вид, включително за човека. „Доказвайки, че ензимът агматиназа е ключов за здравословното стареене, ние се натъкнахме и на нов начин за контролиране на TOR”, пояснява той.

Тъй като агматинът се съдържа в храните и се произвежда от чревните бактерии, настоящото изследване може да разкрие подробности за ролята на храненето и микробиома в процеса на стареене. Предлагат се и добавки с агматин, но д-р Ралис предупреждава да се внимава с приема им. „Трябва да сме предпазливи, защото нашите резултати сочат, че терапевтичният ефект от агматина зависи от механизмите, по които се образува и действа аргинина, а това е строго индивидуално. В някои случаи е възможно агматинът дори може да ни разболее“, споделя той.

Практическо приложение на резултатите

Заключенията на екипа ще помогнат на учените да намерят отговори на много от въпросите, свързани със стареенето и болестите. Rapalink-1 потиска дейността на TORC1 по-плавно, а това ще даде време да се идентифицират гените и метаболитите, които регулират стареенето по-прецизно, отколкото рапамицин.

Ключовата роля на TORC1 при развитие на рак, диабет и невродегенеративни заболявания насочва вниманието към нови комбинирани методи за лечение с медикаменти, потискащи TOR, и специални хранителни терапии.

Ако направените открития бъдат потвърдени и при хора, то контролът на нивото на агматин – с диета, поддържане на добро чревно здраве или лекарства – може да пивляе благоприятно на метаболитното здраве и да допринесе за здравословното стареене.