Промени в структурата на протеиновата ДНК обвивка правят раковите клетки на простатата устойчиви на лекарства

Международен екип от изследователи, ръководени от учени от Института по рака в Нидерландия и Oncode институт, открива защо хормоналните медикаменти за борба с рака на простатата не оказват влияние върху тумора или са причина за образуване на нови видове ракови клетки, които са нечувствителни към инхибиторите на тестостерона.

Откритият нов механизъм

Големият въпрос, на който изследователите търсят отговор, е защо антихормоналната терапия спира да действа и защо туморните клетки са станали резистентни към лекарството. Отговорът е важен, тъй като се оказва, че най-голямото предизвикателство при лечението на метастатичен рак на простатата е не толкова намирането на медикамент, който успешно да се пребори с растежа на тумора, а такъв, който би предотвратил резистентността.

Учените идентифицират промени в структурата на протеиновата обвивка на ДНК, непознати до момента. Анализът им показва, че те са причината раковите клетки, образувани в простатата, да бъдат буквално имунизирани срещу действието на хормоналните лекарства против рак.

Екипът изследва тъканни проби от 56 мъже, които са диагностицирани с агресивни форми на рак на простатата. Преди да бъде опериран, всеки един от тях е подложен на хормонална терапия в продължение на три месеца.

Специалистите наблюдават дали структурата на ДНК и активността на гените на раковите клетки се променят, докато си взаимодействат с инхибиторите на тестостерона.

Така установяват, че приложената терапия променя не структурата на гените, а на протеиновата опаковка. Именно тези промени помагат на клетките да контролират активността на гените, но и да се адаптират към условията на околната среда, които се развиват и променят.

„Промените, които са резултат от хормоналната терапия, нарушават ежедневните биоритми на раковите клетки. В следствие на това гените, които са част от дневния и нощния цикъл, започват да изпълняват съвсем различна функция. Те активират работата на онези гени, които са нужни за оцеляването на тумора“, обяснява проф. Уилбърт Зварт от Oncode институт и признава, че до момента не са се сблъсквали с подобни процеси.

От своя страна колегата му д-р Саймън Ландър споделя: „След трите месеца терапия ние видяхме, че гените, които могат да поддържат туморната клетка жива въпреки лечението, внезапно са попаднали под контрола на протеини, които нормално регулират циркадния ритъм“.

Важен акцент от изследването е изводът, че използването на хормонални лекарства за борба с туморите води с течение на времето до появата на епигенетични промени в работата на гена ARNTL, чиято основна задача е да контролира циркадните биоритми. В резултат на това участък от ДНК стимулира гена FOXA1. Благодарение на него започва процесът на възпроизвеждане на клетките на простатата, което е отговор на появата на тестостероновите молекули.

Изводите

Да бъдат разработени инструменти, които ще попречат на промените в структурата на протеиновата обвивка ARNTL или такива, които ще блокират работата на гена в клетките на тумора. Това ще предотврати развитието на резистентност към използваните тестостеронови инхибитори, е един от основните изводи.

След като откриват пътя за бягство на тумора, учените смятат да разработят стратегии, с които да го блокират и да повишат ефикасността на антихормоналната терапия срещу рака на простатата.

„Откритието ни научи, че е време да излезем извън обичайната си рамка, когато мислим за нови лекарства срещу рак на простатата. Трябва да насочим усилията си и да тестваме медикаменти, които оказват влияние върху протеините на циркадния ритъм, защото така ще повишим чувствителността към хормоналната терапия. Такива терапии вече съществуват и те могат да се комбинират с антихормоналната“, убеден е проф. Зварт.

Не на последно място, споделят учените, резултатите от проучването им повдигат въпроса дали при нарушен дневен и нощен ритъм в следствие на работни смени е възможно да се увеличи многократно рискът от нечувствителност към терапията при рак на простатата. Както споделя онкологът д-р Андре Бергман, няма доказателства за това.

Работата на екипа е публикувана в Cancer Discovery.