Тясно насочена генна терапия може да помогне на деца със синдром на допаминов дефицит

Учени от института за детско здраве „Great Ormond Street“ към колежа „University College London“ са на път да открият лечение за децата, които страдат от изключително рядкото дегенеративно заболяване, известно като синдром на допаминовия дефицит (DTDS). Те създават тясно насочена генна терапия, при която превръщат клетки от тяхната кожа в стволови, а след това стволовите – в мозъчни.

За целта екипът разболява и след това лекува лабораторни мишки, като резултатите са толкова добри, че скоро предстои да бъдат подадени документи за разрешение за клинични изпитвания. Пробивът идва 10 години, след като ръководителят на проекта открива кой е дефектният ген причинител на синдрома.

Резултатите са публикувани в списание „Science Translational Medicine“, като Британската агенция по лекарствата и здравните продукти подкрепи учените и даде своето съгласие за провеждане на клинични изпитания.

Какво представлява синдромът на допаминовия дефицит?

Синдромът на допаминовия дефицит е много рядко, прогресивно и тежко неврологично нарушение, причинено от увреден ген, който засяга мозъчните клетки. Децата с DTDS рядко се научават да ходят или говорят, а с годините развиват паркинсонизъм. Симптомите са много сходни с тези при болест на Паркинсон. Движенията им са забавени и те често страдат от неволеви спазми на горни и долни крайници и скованост на цялото тяло.

Към момента няма лечение и почти всички деца умират от инфекция на дихателните пътища или други усложнения преди да навършат 18 години. Макар да се твърди, че болните от синдрома са около 50 в целия свят, е напълно възможно броят им да е по-голям, тъй като много лекари бъркат заболяването с детска церебрална парализа.

Проф. Манжу Куриан открива дефектния ген през 2009 г. и получава безвъзмездна финансова помощ, за да продължи проучванията си, в размер на £86 500. Нейният екип прекарва последните 10 години в опити да разбере механизмите, които отключват дегенеративната болест. Накрая трудът им се увенчава с успех и те създават тясно насочена генна терапия, която може да помогне за нейното лечение.

Как действа тясно насочената генна терапия?

Учените вземат клетки от епидермиса на деца със синдром на допаминов дефицит и ги преобразуват в стволови. Те от своя страна могат да бъдат модифицирани във всякакъв друг вид и да помогнат във възстановяването на различни части на тялото.

Проф. Куриан и колегите й превръщат стволовите клетки в абсолютно същите мозъчни клетки (допаминергични неврони), които пренасят увредения ген, отговорен за синдрома на допаминов дефицит.

В първа фаза от своя експеримент учените създават лабораторен модел, или така наречената „болест в чиния“, базиран директно на клетки, взети от болни деца. По този начин те успяват да тестват експерименталната генна терапия* и откриват, че тя заличава част от дефектите в мозъчните клетки на пациентите.

Флуоресцентната боя, използвана в съда, разкрива, че невроните и техните израстъци, наречени неврити, при децата с DTDS не са успели да се превърнат в зрели и нормално функциониращи клетки.

Крайният резултат е повече от обнадеждаващ, тъй като засегнатите клетки в лабораторния съд се повлияват много добре от генната терапия.

Инжектиране на модифициран безвреден вирус носител на здрав ген

Във втора фаза екипът си сътрудничи с проф. Симон Уадингтън и д-р Джоан Нг, като опитите продължават вече върху мишки. Те им инжектират модифициран и безвреден вирус, съдържащ здравия ген, в онази област от мозъка, където той липсва. В резултат животните спират да отслабват, изчезват също неволевите движения и паркинсонизмът.

Обнадеждени от отличните резултати, експертите планират да проведат изпитания върху деца с DTDS.

22-годишната Шанън от Корнуол е една от първите пациенти, диагностицирани със синдром на допаминов дефицит, откакто проф. Куриан открива дефектния ген през 2009 г. Животът на момичето е съпътстван от постоянни конвулсии на крайниците. Родителите й са щастливи, че скоро може да има лечение за нейното заболяване.

Проф. Куриан, която е консултант по детски неврологични заболявания и съавтор на изследването, пояснява: „Може би не е далеч времето, когато децата с този синдром, ще могат да бъдат излекувани. Техният живот е много тежък и се вълнуваме наистина много, че, след цели десет години на задълбочен труд, сме на прага на клинични изпитания върху хора.

Надяваме се, че иновативната генна терапия ще спре прогресирането на болестта, което означава по-пълноценен и близък до нормалния живот за тези деца. Колкото по-рано се лекуват те, толкова по-голяма е вероятността да бъдат потиснати симптомите на дегенеративното нарушение.

Проф. Саймън Уадингтън допълва: „Нашата движеща сила бе мисълта за малките пациенти и как бихме могли да им помогнем. Селектираният вектор, инжектиран в мишките, ще бъде използван и при децата. Селекцията е много добре обмислена и ще ни позволи да започнем клинични изпитания още през следващата година.

DTDS се среща рядко, но има много други болести, при които може да се приложи същият модел.“ 

* Ng Joanne, Serena Barral, Carmen De La Fuente Barrigon. „Gene therapy restores dopamine transporter expression and ameliorates pathology in iPSC and mouse models of infantile parkinsonism“. University College London Great Ormond Street Institute of Child Health. Science Translational Medicine. 2021.