Никотинамид рибозид като помощно средство за имунотерапията при онкологични заболявания

Изследване на Центъра за ракови заболявания „Ludwig“ разкри механизма, чрез който агресивната вътрешна среда на тумора саботира дейността на Т-лимфоцитите. Т-клетките са вид бели кръвни клетки, които са в основата на противораковия имунен отговор.

Как туморните клетки отслабват Т-лимфоцитите?

Докладът от проучването е публикуван в списание „Nature Immunology“ и описва начина, по който набор от стресори, преобладаващи в туморната микросреда, разрушават митохондриите – генераторите на енергия конкретно в Т-лимфоцитите. Отслабените Т-клетки не могат да преборят тумора, което всъщност е тяхната основна функция. Състоянието им се определя като терминално изтощение.

Учените, под ръководството на Пинг-Чих Хо от „Ludwig Lausanne“, откриват също, че добре познатата хранителна добавка никотинамид рибозид (nicotinamide riboside) помага на Т-лимфоцитите да се справят, дори когато митохондриите са с много отслабена функция, и да продължат да атакуват туморните клетки. За целта екипът провежда експерименти върху лабораторни мишки с меланома и рак на дебелото черво.

Хо пояснява: „Т-лимфоцитите са силно привлечени от антигените, експресирани от раковите клетки. Това означава, че би трябвало да ги атакуват наистина ожесточено. Често обаче не наблюдаваме такъв процес. Колеги от научните среди са си задавали въпроса защо се случва, тъй като на практика се оказва, че най-добрите „войници“ в защита на имунната ни система са уязвими, когато се изправят в битка с тумора. С нашето изследване демонстрираме защо раковите клетки се оказват по-силни и предлагаме решение, което да предпази Т-лимфоцитите.“

Често туморните клетки изпитват глад за кислород и важни нутриенти като например глюкоза. Когато попаднат в подобна стресова ситуация, те адаптират метаболитните си процеси така, че да компенсират липсите. Един от начините е като произвеждат повече митохондрии и изгарят мазнините от техните резервоари, за да получат нужната им енергия.

Крайно изтощение на Т-лимфоцитите

При туморите продължителната стимулация от раковите антигени изтощава изключително много Т-лимфоцитите, което става ясно от експресията на PD-1 – протеин, потискащ отговора на Т-клетките. Ако стимулацията продължи твърде дълго, изтощението на клетките, които се борят с тумора, може да се превърне в постоянно състояние, дори когато стимулацията вече липсва.

Хо и колегите му забелязват, че Т-лимфоцитите притежават увредени митохондрии. Те ги отъждествяват със стари, изтощени и деполяризирани батерии. Също като при батериите, на митохондриите им липсва напрежение, нужно, за да произвеждат енергия.

Експертът допълва: „Нашият функционален анализ показва, че Т-клетките с най-деполяризираните митохондрии имат поведение на крайно изтощени Т-клетки.“

Т-лимфоцитите не успяват да разградят увредените клетки

Екипът на Хо стига до извода, че натрупването на крайно изтощени митохондрии се дължи най-вече на неспособността на Т-лимфоцитите да отстраняват увредените, като ги разграждат. Фагоцитозата е вид клетъчно „изяждане“, при което се унищожават патогени, или както е в случая – увредени клетки. При митохондриите процесът се нарича митофагия. Хо пояснява, че Т-лимфоцитите все още могат да произвеждат нови митохондрии, но тъй като не успяват да разградят старите и вече увредени, не им достига пространство, за да поместят там новите.

Геномът на тези Т-лимфоцити се препрограмира от епигенетични модификации – химични групи към ДНК, за да се активира генна експресия, целяща да ги възстанови от крайното изтощение, в което се намират.

Според експертите несработването на митофагията (процесът на „изяждане“ на увредените митохондрии от здравите) се дължи на комбинация от фактори: хронична стимулация от раковите антигени, експресията на PD-1 протеин и метаболитния стрес от недостига на нутриенти и кислород. Те установяват, че епигенетичното препрограмиране, което стабилизира и възстановява Т-лимфоцитите в крайно отслабено състояние, е следствие (не причина) от митохондриална дисфункция.

Как може да помогне хранителната добавка никотинамид рибозид?

Паралелно с изследването на Хо и колегите му, други двама експерти - Никола Ванини и директорът на филиала „Ludwig Lausanne“ Джордж Кукос стигат до заключението, че никотинамид рибозид (nicotinamide riboside) може да стимулира митофагията и да подобри митохондриалната устойчивост срещу други видове клетки. Никотинамид рибозид е химически аналог на вит.B3.

Ванини и Кукос анализират и възможността добавката никотинамид рибозид да предпази Т-лимфоцитите от достигане на състояние на крайно изтощение. Техните експерименти с клетъчни култури разкриват, че тя повишава устойчивостта на митохондриите и запазва до голяма степен функцията на Т-клетките в условия на враждебна и агресивна среда като микросредата на туморните клетки.

Оказва се, че хранителната добавка стимулира антитуморната активност на Т-лимфоцитите при лабораторни мишки с рак на кожата и рак на дебелото черво. Когато приемът й е съчетан с прилагането на механизъм за блокиране на протеина PD-1 и имунотерапия срещу CTLA-4, учените отчитат забавяне и стопиране растежа на тумора в мишките.

Хо смята, че към останалите методи за имунотерапия при раково заболяване, в бъдеще може да се добави и прием на хранителни добавки, които да попречат на активността на туморните клетки. На екипа му предстои да изследва още по-задълбочено сигналите от изтощените митохондрии, за да използва информацията за подобрение на имунотерапията.