Дългосрочни ефекти на аспирин за намаляване на смъртността от онкологични заболявания

Всекидневният прием на Аspirin в ниски дози за период от поне пет години понижава дългосрочно честотата на различни фатални карциноми – на колона и ректума, на хранопровода, панкреаса, белия дроб, мозъка и простатата, според мета-анализ на данните от рандомизирани клинични проучвания, публикуван в списание Lancet.

Аspirin е прилаган в изпитванията за превенция на сърдечносъдови заболявания, като благоприятните ефекти на медикамента за намаляване на смъртността от разпространени малигнени образувания са наблюдавани както по време, така и след лечението и са били трайни при различните подгрупи участници.

Тези резултати имат важно значение за клиничната практика – пациентите, при които се налага провеждане на продължителна антитромбоцитна терапия за първична или вторична превенция на сърдечносъдови заболявания, биха имали допълнителна полза от Aspirin.

Данните на изследването

Анализът на данните от осем проучвания с продължителност до девет години, обхванали 25 570 пациенти (от които 674 случая на фатални злокачествени заболявания), е показал, че приемът на Aspirin намалява общата смъртност от карциноми с почти 20% (p=0.003).

Допълнителен анализ на индивидуалните данни на 23 535 пациенти (657 починали от онкологични заболявания), включени в седем проучвания, е установил, че лечението с Aspirin за период от над пет години намалява значимо смъртността от всички видове рак с 34% и специфично на гастроинтестиналния тракт – с 54% (p=0.003 и за двете сравнения).

Рискът за смърт поради онкологично заболяване за 20-годишен период на проследяване (в три от проучванията с участието на 12 659 пациенти, от които 1634 смъртни случаи) се запазва по-нисък при лекуваните с Аspirin отколкото в контролните групи – с 20% при всички солидни злокачествени тумори (p

Ползите от медикамента нарастват правопропорционално с продължителността на лечението с него: прием за период от =/>7.5 години води до намаление на фаталните солидни карциноми с 31% (p=0.003), а на гастроинтестиналните – с 59% (p=0.0001).

Латентният период преди Аspirin да окаже влияние върху леталитета от малигнени образувания на хранопровода, панкреаса, мозъка и белия дроб е около пет години, докато при карцином на стомаха, колона, ректума и простатата той е по-дълъг.

По отношение на рака на белия дроб и хранопровода благоприятният ефект на медикамента върху 20-годишния риск за смърт е най-изявен при аденокарциномите (- 34%, p<0.0001).

Наблюдаваните ползи не са свързани с дневната доза (75 mg или по-висока), пола или пушаческия статус, но се увеличават с напредване на възрастта – абсолютно понижение на 20-годишния риск за смърт поради злокачествено заболяване с над 7% при пациенти на възраст 65+ години.

Представените данни подкрепят извършен по-рано мета-анализ на четири рандомизирани клинични изпитвания, публикуван също в списание Lancet, при който е установено, че приемът на Аспирин с цел първична или вторична превенция на сърдечносъдови заболявания в продължение на няколко години в доза най-малко 75 mg/ден намалява честотата на фаталните колоректални карциноми за период от 20 години (2).

Ползите от медикамента са най-изразени по отношение на карциномите на проксималния колон, диагностицирането на които не е ефективно при скрининг със сигмоидоскопия или колоноскопия.

В тези проучвания са участвали 14 033 пациенти от Великобритания и Швеция, използвали Aspirin за период от средно шест години, като 2.8% (391 болни) са развили рак на дебелото черво за период на проследяване от средно 18.3 години. Лечението с медикамента е било свързано с намаление на 20-годишния риск за развитие на този вид карциноми с 24% (p=0.02) и на причинена от тях смърт с 35% (p=0.005).

Редовният прием на Aspirin за повече от пет години е постигнал намаление с около 70% на риска за карцином на проксималната част на колона.

Абсолютната редукция на 20-годишния риск за всеки един фатален колоректален карцином е с 1.76% (p=0.001) след прилагане на медикамента в доза поне 75-300 mg/ден за период от пет години.

За намаление на смъртността от ракови заболявания, дозата на Aspirin от 75-100 mg/ден е също толкова ефективна, колкото и тази от 300 mg/ден. Доза 30 mg е значително по-малко превативна в това отношение, а доза над 300 mg/ден увеличава риска за нежелани странични действия.

Резултатите от обсервационни проучвания показаха, че за да се наблюдава статистически значимо понижение на смъртността от злокачествени заболявания, е необходимо Aspirin да се приема всекидневно за най-малко пет години.

Именно това обяснява липсата на ефект от Aspirin върху раковата смъртност в проучването Women’s Health Study – 10-годишно рандомизирано изпитване, което участничките са приемали 100 mg от медикамента през ден.

Въпреки че дългосрочната антитромбоцитна терапия с Aspirin е свързана с известно повишение на риска за нефатално кървене, балансът риск-полза се променя поради понижението на смъртността от злокачествени заболявания след пет години лечение.

Всекидневният прием на Аспирин за 5-10 години би довел до относително намаление на риска за смърт от всякаква причина (като са включени и епизодите на фатално кървене за този период от време) с около 10%, като по-продължителната употреба на медикамента понижава смъртността от онкологични заболявания, без да повишава значително вероятността за кървене.

Според авторите на представените мета-анализи, приемът на Aspirin e финансово по-изгоден от провеждането на инициативи като скрининг за рак на гърдата и на простатата, дори и след като се добави цената на медикаментите, прилагани за намаление на гастроинтестиналното кървене, например инхибитори на протонната помпа (proton pump inhibitors – PPI).

Вероятно приемът на Aspirin за по-дълго време би оказал още по-благоприятен ефект по отношение на фаталните карциноми отколкото намалението с близо 30%, наблюдавано от лечението с медикамента за период от 5-10 години.

В индустриализираните страни доживотният риск за развитието на карцином е около 40%. В Европа годишно се диагностицират около 3.2 милиона пациенти с онкологични заболявания и поради тази причина умират над 1.7 милиона.

Смята се, че ефективността на Aспирин за намаление на раковата смъртност е свързана поне отчасти с потискане на циклооксигеназа-2 (COX-2), която участва в етиопатогенезата на аденокарциномите, но вероятно ефектът се обуславя и от редица други механизми, като активиране на апоптозата на туморните клетки.

Непознатият аспирин - д-р Сотир Марчев

Цар Калоян водил преговори с папа Инокентий III за приемането от България на върховенството на Ватикана. Папа Инокентий III е един от най-известните папи в историята. Той е въвел принципа за непогрешимост на папата, създал е Светата инквизиция…Във ватиканските архиви се пазят отговорите на папата до Калоян. От тях става ясно, че Калоян е питал дали след присъединяването ни към католицизма, българите ще могат да продължат да практикуват някои стари обичаи.
Например при травми, те увивали нараненото място с кора на бяла върба. Инокентий III отговорил, че няма причина това лечение да не продължи да се използва.

Лечебните свойства на салицилатите в древността

Бялата върба e едно от растенията в Стария свят, което е с най-голямо съдържание на салицилати. Днешното име на салициловата киселина идва именно от латинското име на върбата (Salix alba), но в миналото тази киселина не се е наричала така.
Все пак, не българите са открили лечебните свойства на салицилатите. Още IV век преди новата ера, Хипократ пише, че бялата върба помага при родилна треска и други възпаления.

Но и той не е първият. Днес е модерно да се правят компютърни томографии и магнитно резонансни изображения на египетски мумии, но рентгенографии на мумии се правят от отдавна. Затова знаем, че и египтяните са страдали от остеоартроза („шипове”).
През зимата на 1873 година немският египтолог Георг Еберс купува от улични търговци в Египет древен папирус, дълъг 20 метра. Този папирус (Ebers Papyrus) съдържа около 700 медицински рецепти, от около 1550 г. преди н.е. В него се съдържат рецепти и за използване на растения, богати на салицилати, срещу ставни болки.
Но и египтяните не са първите. В текстове от най-древното разчетено писмо – клинописното от древен Шумер, се говори за медицинска употреба на върбата. От древен Шумер тръгват и корените на много от съвременните религии и в тях е вплетена тази вяра в магическата сила на върбата.
Не случайно на празника Цветница (Връбница) християните отиваме на черква и оттам донасяме върбови клонки, които закачаме на входната врата на дома за здраве.

-> История на Аспирина

Салициловата киселина има антибактериално действие и с нея върбата се пази от болести. Днес салициловата киселина се използва само външно при кожни проблеми, понеже има антибактериално и кератолитично действие.

В миналото е използвана и вътрешно, например в големи дози при ревматизъм, но приета през устата, тя има два големи недостатъка – неприятна е на вкус и дразни силно стомаха.

Аспирин на Bayer

Бащата на Felix Hoffmann, химик в лабораториите на Байер в Германия, пиел салицилова киселина за ревматичните си ставни болки и се оплаквал на сина си от страничните й ефекти. За да намали тези странични ефекти и да усили действието й, Hoffmann я ацетилира и така синтезира ацетилсалициловата киселина. По онова време салициловата киселина се е наричала спиреинова киселина, понеже се е произвеждала промишлено от блатния тъжник (Spirea ulmaria). От „ацетилирана спиреинова киселина” идва търговското име Aspirin, под което Bayer я патентова в Имперското патентно бюро в Берлин през 1899 година.

Американският патент е от 1900 година и първите таблетки Аспирин са по 5 грана. Това е старата фармацевтична тегловна мярка, като един гран е равен на 65 милиграма.

Оттам идва дозата на тъй наречения „американски аспирин” която е 325 mg (5 x 65 mg). Тази доза (325 mg) не е кръгло число в международната система (SI), защото Аспирин е по-стар от SI, а дозата е кръгла (5 грана) в по-старите фармацевтични тегловни единици.

Понеже ацетилсалициловата киселина (ASA) се произвежда чрез ацетилиране на салицилова киселина, българските домакини използват таблетки евтина ацетилсалицилова киселина за бурканите с туршия. Евтините препарати имат голямо количество несвързана при производството свободна салицилова киселина, която действа антибактериално и пречи на туршията да се развали.

-> Родопирин - българският Аспирин

Германия губи Първата световна война и през 1918 американското правителство национализира патента на Байер за производство на Аспирин и веднага го продава на търг. След това на Байер му са нужни около 75 години за да купи обратно правата си върху собственото си търговското име Aspirin.
През 1982 година британският учен John Vane получи Нобеловата награда за откриване един от механизмите на действие на Аспирин. За откритието му английската кралица му даде титлата „сър”.

Vane доказа, че в тялото ни ацетилсалициловата киселина се разпада на салицилова киселина и свободна ацетилова група. Тази ацетилова група ацетилира много от белтъците с които се сблъсква – албумин, хемоглобин и др.

Биологични ефекти на ацетилсалициловата киселина

Един от основните й биологични ефекти е, че ацетилира циклооксигеназата – ензимът, отговорен за синтезата на простагландините, включително на тромбоксана (който се отделя от тромбоцитите и води до тяхната агрегация) и на простациклина (който се отделя от ендотелните клетки и пречи на агрегацията на тромбоцитите).

Аспирин необратимо ацетилира активния център и инактивира завинаги циклооксигеназата, за разлика от всички други нестероидни противовъзпалителни средства, които са обратими инхибитори на този ензим.

Има два вида циклооксигеназа – тип 1 (COX-1), която е отговорна за регулацията на нормалните физиологични процеси, като кръвосъсирването, и тип 2 (COX-2), която се активира при възпаление и е отговорна за възпалителните реакции.

Активният център на циклооксигеназа тип 1 е в джоб на повърхността на ензима, а на тип 2 – в странично разклонение на този джоб. Аспирин, дори в ниска доза дневно (100 mg дневно), е достатъчен да ацетилира по-достъпния активен център на циклооксигеназа 1 и в тази доза повлиява кръвосъсирването.

За да се ацетилира по-скритият активен център на циклооксигеназа 2 са необходими по-високи дози Аспирин (повече грамове дневно) и затова този медикамент има противовъзпалителен ефект само във високи дози.

Приемът на Аспирин намалява кръвосъсирването поради което, ако се порежем, кръвта ни тече по-дълго, ако жена приема тромбоцитния антиагрегант по време на менструално кръвотечение, то продължава по-дълго.

Нормално отделяният от тромбоцитите тромбоксан е в равновесие с отделяния от ендотела простациклин и кръвта е течна. Където ендотелът е разрушен, няма простациклин и преобладава отделеният от тромбоцитите тромбоксан и те агрегират, запушвайки дупката в стената на съда и така кръвоносната система остава затворена система. Аспирин инактивира необратимо циклооксигеназата и в тромбоцитите (така блокира производството на тромбоксан), и в ендотелните клетки, блокирайки производството на простациклин. Но ендотелните клетки имат ядро и собствен белтък-синтезиращ апарат и бързо си произвеждат нова, неблокирана циклооксигеназа и така продължават да отделят простациклин.

Тромбоцитите, обаче (като части от цитоплазмата на мегакариоцитите), нямат ядро и нямат собствен белтък-синтезиращ апарат. Така те остават потиснати от Аспирин докато са живи. Тромбоцитите живеят средно 10 дни, тоест всеки ден се произвеждат 10% нови тромбоцити, които се появяват неблокирани. Затова когато целим антиагрегация, Аспирин се пие всеки ден, за да потисне новопоявилите се тромбоцити.

През деня нашето тяло използва енергията си главно за физическа и умствена дейност, а през нощта – основно за синтез на нови вещества и клетки. Затова децата растат главно през нощта, брадата ни расте повече нощем и затова и Аспирин се пие вечер, след вечеря, за да блокира произведените през нощта тромбоцити. Приема се след вечеря, защото храната пречи на дразнещото му действие върху стените на стомаха.

Всички останали нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) са обратими инхибитори на циклооксигеназата и тромбоцитите могат да се освободят от тях. Така е възможно да се окаже, че в един момент ендотелните клетки са повече потиснати, отколкото тромбоцитите т.е. останалите НСПВС могат да причинят тромбоза.

Това беше и причината за изтеглянето от пазара на COX-2 инхибитора Vioxx. Затова при остър коронарен синдром единственото разрешено НСПВС е Аспирин. „Остър коронарен синдром” е нов термин, който е сума от двата стари термина „остър миокарден инфаркт” плюс „нестабилна стенокардия”.

Ако обсъждаме един млад здрав човек, ние не знаем от какво той ще умре един ден. Ако причината за смъртта е тромбоза (инфаркт, исхемичен инсулт и др.), всекидневният прием на Аспирин би помогнал. Ако, обаче, смъртта е от кръвоизлив (хеморагичен инсулт, кървяща язва и др.), Аспирин би навредил.

Затова на този млад здрав човек, не му даваме лекарство, а само го съветваме да живее здравословно. Ако един ден той развие ИБС или исхемичен мозъчен инсулт, става ясно, че е по-вероятно смъртта да бъде причинена от тромбоза. Затова му предписваме ниска доза Аспирин всяка вечер. Под ниска доза се разбира от 75 до 162 mg дневно, като най-често използваме 100 mg Aspirin Protect. Aspirin е индициран за първична профилактика при хора с висок сърдечносъдов риск, като всекидневната употреба на ниски дози води до намалена честота на инфарктите при мъже над 45 години и понижена честота на инсултите при жени над 55 години. Едно и също лекарство, в една и съща доза, при двата пола води до различни резултати!

Aspirin е индициран за вторична профилактика при всички пациенти със сърдечносъдови заболявания (ИБС, исхемичен мозъчен инсулт, периферносъдови заболявания и др.), при които няма противопоказания (непоносимост към ацетилсалицилова киселина, обща или локална склонност към кървене). При болните с артериална хипертония всекидневният прием на ниска доза Аспирин трябва да започне след нормализиране на артериалното налягане, а не преди това, за да не се провокира мозъчен кръвоизлив при хипертонична криза.

Според обединените препоръки на Американската диабетна асоциация (ADA), Американската сърдечна асоциация (AHA) и American College of Cardiology (ACC) от 2010 година, всеки пациент с диабет, който освен основното си заболяване има още един сърдечносъдов рисков фактор (хипертония, тютюнопушене, напреднала възраст, фамилна обремененост и т.н.), трябва да приема ниска доза Aspirin всяка вечер, при липса на споменатите вече противопоказания.

При остър миокарден инфаркт, даването на Aspirin е редно да бъде първата ни реакция. Ако пациентът досега не е приемал Aspirin, първата доза трябва да е 325 mg (или 3 таблетки от 100 mg Aspirin Protect едновременно). От следващия ден вече дозата е 100 mg дневно.

Когато попитали Гьоте, коя е основната мисъл във „Фауст”, той отговорил: „Ако в тази книга имаше само една основна мисъл, изобщо нямаше да я пиша!”. Така и действията на Аспирин не могат да бъдат обяснени само с един механизъм.

Атеросклеротичните плаки могат да нараснат значимо, само ако получат собствено кръвоснабдяване. Аспирин намалява това разрастване на кръвоносни съдове и така пречи на нарастването на плаките. Туморите също се нуждаят от собствено кръвоснабдяване, затова ниските дози Аспирин имат и противотуморен ефект. Хората, приемащи ниска доза Aspirin, по-рядко развиват карцином на дебелото черво (намаление на риска с 25%) (4), жените с рак на гърдата, когато приемат ниска доза Aspirin, по-рядко имат метастази.

Според публикувано в списание Lancet проучване, редовният прием на Aspirin в продължение на поне пет години намалява риска за тумор в много от формите му. Ниската доза Aspirin, приемана всеки ден в продължение на минимум 60 месеца, намалява риска за смърт, причинена от рак, с около 20% (в случай на тумор на простатата – с 10%, на белите дробове – с 30%, на червата – с 40%, на хранопровода и гърлото – с 60%).

Aspirin Protect е търговска форма на Аспирин, чиито таблетки не се разтварят в киселата среда на стомаха, а се разтварят в алкалната среда на червата и така намаляват риска за стомашно кървене. Aspirin е старо и доказано лекарство, което използваме в ниска доза всекидневно за първична профилактика на сърдечносъдови заболявания при високорискови хора, при диабетици с още един рисков фактор, а за вторична профилактика – след сърдечносъдов инцидент и при хипертоници след нормализиране на артериалното им налягане.

Aspirin е използван от много поколения лекари и пациенти преди нас и най-вероятно ще се използва и от поколенията след нас.