Проф. Радостина Александрова: SARS-CoV-2 и COVID-19: десет месеца по-късно

Вирусологът от БАН проф. Радостина Александрова за пореден път представя позицията си на учен за вируса, който разтърси света преди девет месеца. В статията, която представяме на вашето внимание, тя разказва какво се промени от началото на пандемията до момента. И застава зад текста с цялата отговорност на учен и професионалист. В дни като настоящите, когато объркването, паниката, страхът и недоверието доминират, е важно да чуваме по-често гласа на науката и на учени както проф. Александрова.

През последните седмици броят на лабораторно потвърдените случаи на инфекция със SARS-CoV-2 значително се увеличи. Почти всеки ден отбелязваме нови антирекорди. Редица държави, сред които Испания, Франция, Германия, Великобритания, Чехия и Гърция, затегнаха мерките. Шведските здравни власти отправиха сериозни препоръки към жителите на страната. Словакия се зае с амбициозната задача да изследва за вирус цялото население… Списъкът далеч не свършва тук. Да не забравяме, че навлязохме в есенно-зимния сезон, когато традиционно се очаква да ни атакуват и други вируси, включително грипните.

Днес повече от всякога е нужно да запазим спокойствие. А няма по-мъдър и надежден съветник от знанието.

Със сигурност имаме въпроси и притеснения, нека опитаме да намерим (поне част от) отговорите заедно.

SARS-CoV-2 е нов за човека коронавирус

SARS-CoV-2 предизвика пандемия, защото е нов за хората и срещу него нямаме изграден имунитет, не разполагаме и с ваксина. В същото време той се предава успешно от човек на човек и в момента няма как да му противодействаме освен чрез прилагане на познатите ни ограничителни мерки, които няма как да бъдат 100% ефективни. Ретроспективно проучване показа, че шансът да се заразим с някой от коронавирусите, причиняващи обичайни настинки при човека, е най-малък между юни и септември. А ние вече навлязохме в есенно-зимния сезон, който е благоприятен за разпространението на респираторните вируси, които се предават по въздушно-капков път – такъв е и SARS-CoV-2.

На работните места и в учебните заведения прекарваме повече време в затворени, непроветрими помещения, а вирусът се предава от човек на човек при близък контакт – смята се, че 15 минути на разстояние по-малко от 1,5 м - 2 м до човек, който отделя вирус, са достатъчни за заразяване. Именно това поражда необходимостта от спазване на физическа дистанция и използване на предпазни средства.

SARS-CoV-2 се излъчва във влажни капчици, които, попаднали върху различни предмети и повърхности, може да замърсят ръцете ни и така вирусът да навлезе в организма през носа, очите и устата. Какво е значението на този начин на предаване на заразата, е трудно да бъде определено, тъй като обикновено ние сме били в контакт и със самия човек, отделил инфектираните капчици. Не е лесно да се отговори еднозначно и на въпроса колко дълго оцелява вирусът върху повърхности. Това зависи от редица фактори (сред които температура, влажност, киселинност, материал и релеф на повърхността, наличие на биологично активни молекули, въздействие на УВ лъчи), които освен всичко друго, се променят във времето.

Повечето проучвания в това отношение са проведени в лабораторни условия и не могат да пресъздадат пълноценно реалния живот. Едно обаче е без всякакво съмнение – спазването на отлична лична и обществена хигиена е от полза не само в борбата със SARS-CoV-2, но ни предпазва и от много други болестотворни вируси, бактерии и паразити.

Макар да се подозират и други начини на заразяване със SARS-CoV-2 (напр. по фекално-орален път, при сексуален контакт), те не са категорично доказани.

Нито една от изброените мерки (физическа дистанция, мерки, хигиена) сама по себе си не е достатъчна да ни предпази, но прилагани заедно, те могат да ни осигурят добра защита.

В момента всички сме се вторачили в новия коронавирус, но не бива да забравяме, че светът около нас съвсем не е стерилен. Нито пък този вътре в нас. Нашето тяло се обитава от милиарди бактерии, вируси и паразити (представляващи т.нар. микробиом), а 8% от собствения ни геном е вирусна нуклеинова киселина – това са т.нар. ендогенни ретровируси.

Колкото и да ни е трудно да си го представим и да го приемем, ние хората, а и животните, разбира се, и микроорганизмите, включително вирусите, сме взаимно свързани и едва ли бихме оцелели едни без други. До това е довела многогодишната ни съвместна еволюция. Но това е една друга тема. Във всеки случай проблемите възникват, когато на сцената излезе нов „играч“, какъвто в случая е SARS-CoV-2.

Специалистите са изчислили, че от средата на миналото столетие до наши дни годишно са се появявали средно по 5,3 нови за човека вируси. За щастие, огромната част от тях не са патогенни за хората и/или трудно се предават от човек на човек. Понякога обаче, тази комбинация – вирус, който е болестотворен и се разпространява успешно сред нас, все пак се случва. А резултатът го виждаме. И точно такива нововъзникващи заболявания, както и все по-тревожното нарастване на устойчивостта на бактериите към действието на антибиотиците, са двете основни предизвикателства, пред които сме изправени.

Изменя ли се вирусът

Едни от въпросите, които най-силно притесняват хората, е дали новият коронавирус се изменя и в каква посока го прави. Най-важните сред тях са: Колко често възникват мутации? Те правят ли вируса по-заразен? А по-смъртоносен? Може ли да бъдат заплаха за бъдещата ваксина?

Съвсем разбираемо, тези въпроси силно интересуват и специалистите. Защото от отговора им зависи диагностиката на вируса, терапията, съдбата на подготвяните лекарства и ваксини.

Вирусите, и особено съдържащите РНК вируси (каквито са и коронавирусите), имат висока склонност към мутации (мутацията е промяна в генома). Причината е, че в клетките-гостоприемници (човешки и животински клетки), в които протича размножаването им, липсват системи, които да разпознават и поправят възникналите при образуването на РНК молекули грешки. А синтез на нови молекули РНК е необходим за създаване на следващите вирусни поколения. Това, което прави коронавирусите уникални, е че те съдържат специален ензим, който притежава известна „редактираща“ способност и така поправя (поне до известна степен) появилите се при синтезирането на РНК грешки (мутации). Това обуславя по-високата мутационна устойчивост на коронавирусите.

Колкото и да са изменчиви обаче, вирусите са и доста консервативни. Истината е, че клетките на техните гостоприемници (безгръбначни и гръбначни животни, хора) не са се променили от стотици хиляди и милиони години. Т.е. вирусите трябва да функционират в една доста стабилна система. Затова и голяма част от нововъзникващите мутации са неутрални, т.е. не водят до изменения в биологията и поведението на вирусите. Казано с други думи, ако се чувства комфортно и се разпространява успешно, вирусът няма стимул да се променя. Когато се почувстват притеснени обаче (например от насочен към тях имунен отговор, приложение на специфични антивирусни агенти), вирусите проявяват своята „гъвкавост”.

Това обяснява другите причини за стабилността на генома на SARS-CoV-2: 1) той е нов за хората и затова не среща отпор от вече съществуващ срещу него имунен отговор; 2) не разполагаме със специфични антикоронавирусни препарати, които да го атакуват. И още нещо, вирусът се предава успешно от човек на човек, с което основната му цел е постигната. А тя е да се разпространява. Което също допринася за ниската му изменчивост, образно казано – вече не му е нужно да се „напряга излишно“.

И все пак вирусът не стои на едно място

За пръв път геномът на SARS-CoV-2 беше разчетен в първите дни на тази година, а на 11 януари 2020 г. беше публикуван в специализирана база данни за генетична информация, веднага след което намери място и в едно от най-авторитетните научни списания – “Nature”.

Какво се е случило с него за изминалите 10 месеца?

До момента е разчетен геномът на повече от 170 000 вируса, изолирани от инфектирани хора в над 100 държави в целия свят. Те показват, че геномът на SARS-CoV2 е доста стабилен, във всеки случай склонността му към мутиране е 2-3 пъти, а според някои автори дори 6 пъти, по-ниска от тази на грипните вируси.

Ако си представим, че геномът на SARS-CoV-2 е фраза, изписана с около 30 000 буквички, то два вируса, изолирани от които и да е двама души, в които и да е две точки на планетата, се различават средно само по 10 буквички.

Според друго проучване се откриват приблизително по 7,3 мутации на проба, а > 15 такива събития се регистрират изключително рядко.

Въпреки ниската скорост на изменение обаче, до момента учените са идентифицирали повече от 13 000 мутации, разпознати са поне 6 варианта на вируса, означени като L, S, V, G, GR и GH. Информация за тях беше публикувана през лятото на 2020 г. в списание “Frontiers in Microbiology” от изследователи от Университета в град Болоня, Италия.

L e първоначалният вариант, появил се в град Ухан през 2019 година. Вариантът S се е появил в началото на 2020 година, вариантите V и G – след средата на януари, а GR и GH – в края на февруари 2020 г.

Вариантът G и свързаните с него подтипове GН и GR са най-широко разпространени – те представляват са около 74% от всички анализирани проби.

Вариантите G и GR са най-чести в Европа и Италия. Интересно е да се отбележи, че при това проучване GН не е открит в Италия, но е бил честа находка във Франция и Германия. GН е най-разпространеният вариант в Северна Америка, докато в Южна Америка преобладава GR. В Азия разпространението на G, GH и GR също се увеличава.

Вариантът S се открива в отделни зони в САЩ и Испания, а L и V постепенно изчезват.

Най-често срещана се оказва една мутация (означена като D614G) – изразяваща се в замяна една аминокиселина (аспартат) с друга (глицин) в „шипчето“ на вируса. За пръв път е забелязана в края на януари 2020 г. в Китай и Германия, през март се открива в 25% от вирусите, през юни в 3/4 от тях, а сега в почти всеки изолиран SARS-CoV-2 (97% от пробите).

На какво се дължи нейното доминиране? Дали присъствието й дава някакво предимство на вируса, или е плод на случайност? Възможно ли е тази мутация да е по-широко разпространена, само защото се е случила в началото на епидемията и е имала повече време да се разпространи?

Повечето учени смятат, че мутацията D614G е помогнала на SARS-CoV-2 да се предава по-добре от човек на човек.

Установено е, че при хората, инфектирани с този мутирал вирус, взетите с тампон от носа проби съдържат по-голямо количество вирусна РНК, което предполага, че те по-лесно ще разпространяват заразата. Според някои съобщения мутиралият вирус се предава по-бързо (разликата в скоростта на предаване е около 20%) и води до образуване на по-големи групи от инфектирани (клъстери) в сравнение с немутиралия.

Мутацията улеснява инфектирането на култивирани в лабораторни условия клетки от бял дроб на човек, както и размножаването на вируса в тях. При хамстери мутацията D614G също се свързва с по-високо ниво на размножаване на вируса в горните отдели на дихателната система (но не и в долните) и вероятно улеснява предаването на вируса между животните.

А сега – добрите новини:

Наличието на мутацията D614G не се е отразило на тежестта на заболяването нито при хамстерите, нито при хората. Няма никакви данни пациенти, инфектирани с такъв мутирал вирус, да са се нуждаели по-често от настаняване в болница или да са прекарвали по-дълго време там.

Мутацията не възпрепятства действието на неутрализиращите вируса антитела, може би защото не се намира в участъка от шипчето, който пряко се свързва с рецептора върху клетката-гостоприемник (receptor binding domain – RBD), срещу който тези антитела са насочени.

Макар проектите за ваксина да са създадени на основата на немутиралия SARS-CoV-2, мутацията D614G няма да създаде проблем

Казано накратко, това, че вирусът се разпространява по-лесно, в никакъв случай не означава, че е станал по-смъртоносен. Всъщност много често е точно обратното. Да си спомним за целта му.

Към момента няма данни за мутация/вариант на вируса, които да представляват по-голяма опасност за общественото здраве.

А има ли мутации, които да предопределят по-леко протичане на клиничната картина?

Любопитни в това отношение са мутациите в гена Orf8. Ролята на този ген и неговия продукт не са изцяло изяснени. Предполага се, че потискат антивирусните механизми на клетката (действието на т.нар. интерферон) и по този начин подпомагат размножаването и патогенността на вируса. Ето защо се очаква, че мутациите в този ген, водещи до неговото инактивиране, може да са свързани с по-лека клинична картина.

Промени в Orf8 са били регистрирани във вирус SARS-CoV-1, който предизвика епидемията от тежък остър респираторен синдром (SARS) през 2002-2003 г. В началото на епидемията този ген е пълноценен, по-късно се появява вариант, в който част от гена липсва, а в края – такъв, в който целият ген е изрязан.

Вариант на SARS-CoV-2, в който е изличен почти целия ген Orf8, са доказани и при сегашната пандемия – в Сингапур и Тайван. Неговата честота е много ниска (и продължава да бъде такава) и не позволява да бъде направен какъвто и да е извод по отношение на тежестта на предизвиканите от инфекцията клинични симптоми.

Факт е и още нещо – мутацията D614G, за която вече стана дума, усилва размножаването на SARS-CoV-2 в горните дихателни пътища, но не и в долните дихателни пътища. Дали това не е „опит“ на вируса да тръгне в посока, която да локализира действието му в горните отдели на дихателната система и да ограничи способността му да предизвиква пневмония? Твърде смела хипотеза, за която в момента нямаме никакви доказателства. Освен това, не се знае колко време би отнела такава една „пълна промяна“. И все пак да не забравяме, че основната цел на вирусите е да се разпространяват, а не да убиват гостоприемника си. Нямат интерес да го правят.

В каква посока ще продължи еволюцията на SARS-C0V-2

Труден въпрос, на който няма как да отговорим.

Някои учени се опитват да изпреварят времето и да предскажат кои мутации в SARS-CoV-2 биха имали най-голямо значение. Техният брой е около 4000. Част от тях вече са идентифицирани в изолирани от хора вируси. Но засега няма данни естественият отбор да ги поддържа.

Нашите гени – истината е някъде там

Защо едни хора прекарват инфекцията с новия коронавирус съвсем леко, а при други се стига до животозастрашаващо състояние. Защо млади хора във видимо добро здраве също станаха жертва на SARS-CoV-2? Как се случи така, че хора в разцвета на силите си през октомври миналата година успешно пробягват маратон, а само няколко месеца по-късно лежат интубирани в интензивно отделение?

Инфекцията е сложно взаимодействие между болестотворния причинител, околната среда и особеностите (гените, които носим, тяхната изява, имунната ни система и др.) на конкретния индивид. И този сценарий с участието на SARS-CoV-2 е съвсем нов. И непознат. Установено е, че вариациите в човешкия геном рядко се свързват с наличие на пълна устойчивост към заразяване с конкретен агент, а много по-често се свързват с тежестта на усложненията, предизвикани от инфекцията.

Кои са тези гени

Според специалистите, издирването на „заподозрените“ трябва да тръгне в следните три посоки: 1) към фактори, участващи в осъществяването на жизнения цикъл на вируса в клетката; 2) гени, чиито продукти имат отношение към имунния отговор, особено по отношение на вируси и други патогени; 3) гени, включени в механизмите, чрез които предизвиканата от вируса инфекция нанася поражения в човешкия организъм. Някои от тези гени вече попаднаха в полезрението на учените, но предстои още много работа.

Само няколко примера: Интерес представляват варианти на гените, които кодират молекули, важни за навлизането на вируса в клетката (молекулите ACE2 и TMPRSS2), от значение са и гените, обуславящи възпалителния и имунния отговор (например интерлевкин-6 - IL-6), тези, които участват в хиперкоагулацията (прекомерно съсирване на кръвта – един от основните механизми, чрез които вирусът уврежда организма ни) и отключването на т.нар. остър респираторен дистрес синдром (тежко, животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с дифузно засягане на белодробната тъкан).

Съобщено беше и за връзка между кръвната група и чувствителността към SARS-CoV-2 – със специалната уговорка, че развитието на инфекцията с този вирус зависи от много все още неизвестни фактори и нито един от тях не бива да се абсолютизира.

Влиянието на условията на околната среда все още е слабо проучено. Съществуват обаче някои доказателства, които предполагат възможна връзка между замърсяването на въздуха и по-тежкото клинично протичане на COVID-19.

Ваксината – толкова близо и толкова далече

В отговор на пандемията разработването на ваксина срещу SARS-CoV-2 се движи с невиждана досега скорост. В момента се работи върху повече от 190 проекта за ваксини. От тях поне 42 са в клинични проучвания при хора, включително 10, които са в последната, трета фаза на клинични проучвания, целящи да предоставят информация за безопасността и ефективността на ваксините. Само в САЩ 8 кандидат ваксини са получили подкрепа по програмата WARP Speed, а 5 от тях – създадените от биотехнологичната компания Moderna (ваксината, която първа влезе в клинични проучвания при хора още в средата на март 2020 т.), фирмите Pfizer и BioNTech, Университетът в Оксфорд и компанията Astra Zeneca, както и от компаниите Janssen и Novavax, са влезли в III-та фаза на клинични изпитвания. Само да напомним, че WARP Speed е програма, основана на публично-частно партньорство, която беше инициирана в началото на месец април 2020 г. от администрацията на Белия дом, за да ускори разработването, производството и разпространението на ваксини, лекарства и средства за диагностика при COVID-19.

За създаването на ефективна ваксина е нужно сътрудничество между наука и бизнес, между държави и институции. Пример за това е механизмът „Глобален достъп до ваксини за COVID-19 – COVAX”, създаден от Световната здравна организация (СЗО), Глобания алианс за ваксини и имунизации и Коалицията за иновации и готовност за борба с епидемии, за набиране на средства за предоставяне на ваксини при координиран, бърз, прозрачен и равен достъп за всички.

Най-важното е ваксината да бъде безопасна. Това е и основният принцип в медицината – да не вреди. И да бъде ефективна.

Защо се разработват различни ваксини

SARS-CoV-2 е нов за човека коронавирус, който все още не ни е напълно познат, все още не сме разбрали всичко и по отношение на нашия отговор към него. Отделните научни колективи тръгнаха по различен път в опитите си да създадат ваксина, облягайки се на различни стратегии, включително за получаването на т.нар. убити ваксини (съдържащи инактивиран вирус), живи ваксини (вирусът е отслабен, за да не може да предизвика заболяване, но е запазил способността си да провокира изграждане на имунен отговор), ДНК и РНК ваксини (въведената в организма нуклеинова киселина ще доведе до синтез на вирусната структура – т.нар. антиген, срещу която искаме да бъде изграден имунен отговор), субединични ваксини и др. Важното е поне една от тях да бъде успешна. А ако са повече – още по-добре. Защото при различните групи хора може да се окаже, че най-подходящи са различни ваксини.

Безопасна ли е ваксината

Това безспорно е топ въпросът. Специалистите допускат ваксината да бъде свързана с някои леки и бързопреходни нежелани събития като болезненост на мястото на инжектирането, покачване на температурата, умора, болки в мускулите. По-сериозни реакции, като необясними по друг начин възпалителни или неврологични процеси, определено биха предизвикали безпокойство.

Проучванията при деца и бременни ще започнат едва след като безопасността на ваксината бъде потвърдена при други групи хора.

В Третата фаза на клиничните проучвания участват голям брой доброволци - 30 000 при произведената от Moderna ваксина, 44 000 при ваксината на Pfizer и BioNTech. Редки, нежелани събития могат да бъдат открити, само когато ваксината достигне до широк кръг хора.

Впрочем, проследяването на безопасността на ваксината (както въобще на лекарствените продукти и медицинските изделия) няма да спре и след одобряването й, ще продължи и когато започне истинският й живот в реални условия.

С нарастването на очакванията за ваксина се увеличават и притесненията. Причините за това са различни: вирусът е нов; всичко, включително създаването на ваксината, се случва прекалено бързо; в целия свят станахме свидетели на непоследователни послания от учени и правителствени ръководители. Смесени чувства предизвика и призива на президента Доналд Тръмп, който заяви, че иска ваксина преди президетските избори в страната, насрочени за 3 ноември 2020 г.

Междувременно проучването върху ваксината, подготвяна от Университета в Оксфорд и компанията Аstra Zeneca спря за 6 дни в началото на месец септември 2020 г. поради поява на странични ефекти в един от доброволците, след което беше възстановено във Великобритания, Африка и Бразилия. Американската агенция за храни и лекарства (FDA) забави подаването на зелен сигнал за възобновяването му в САЩ. Паузата възбуди духовете и повече от всякога стана ясно, че липсата на прозрачност може сериозно да подкопае доверието на хората. За да успокоят притесненията, фармацевтичните компании в САЩ, които стоят зад три от най-напредналите ваксини – Astra Zeneca, Pfizer / BioNTech и Moderna, побързаха да публикуват документи, описващи детайли от „кухнята” как се осъществяват проучванията. Нещо, което никога преди това не се е случвало, не и на този етап от провеждането им.

И като стана дума за информация, много е важно резултатите от проучванията да бъдат прегледани и оценени от независими експерти, без лични или финансови интереси. Това е и една от задачите на авторитетните научни списания – да популяризират получените резултати след подлагането им на критичен анализ от доказани професионалисти в съответната област (т.нар. рецензенти).

В каква степен ваксината ще намали риска от COVID-19

В момента не знаем със сигурност какво „ниво на имунитет“ би ни осигурило така желаната защита, нито колко време би продължила тя. И дали ваксината ще успее да предотврати напълно инфекцията с вируса или само ще облекчи предизвиканата от него клинична симптоматика. FDA очаква такъв (предотвратяване на инфекция, облекчаване на клиничната картина) да е резултатът при поне 50% от ваксинираните. Важно е да разберем дали ваксината ще намали не само по-леко протичащите случаи, но и по-тежките заболявания, броя и продължителността на престоя в болнично заведение (особено необходимост от настаняване в интензивно отделение), смъртните случаи.

Ще бъде ли ваксината ефективна при всички хора

Питането е основателно, защото COVID-19 се среща по-често и протича по-тежко при хора, които по обясними причини нерядко са недостатъчно представени в клиничните проучвания, включително по-възрастни индивиди, хора с хронични заболявания, както и представители на расови и етнически малцинства. Различните групи хора може да нямат еднакъв отговор на ваксината. Заслужава да отбележим, че разработваната от Novavax ваксина цели да помогне и на инфектирани с вируса на човешкия имунодефицит (ХИВ) жители на Африканския континент.

Кога най-рано можем да очакваме ваксина

Макар първоначалните резултати от последната фаза на клинични изпитвания на ваксините на Университета в Оксфорд / Аstra Zeneca, на Moderna и Pfizer / BioNTech да се очакват до края на 2020 г. повечето експерти предполагат, че ваксина може да се появи реално най-рано през юли-август 2021 г. Такова е мнението и на д-р Робърт Редфийлд – Директор на Центъра за превенция и контрол на заболяванията в САЩ, който заяви пред сенаторите, че ваксината ще бъде налична до средата на следващата година.

Предизвикателство е и производството на необходимия огромен брой ваксини. Целта на COVAX е до края на 2021 г. да бъде осигурена защита за най-уязвимата част от населението, както и за лекарите и целия медицински персонал на първа линия в борбата с CОVID-19.

Служители от операция WARP Speed предупредиха, че доставките на ваксина, след като тя стане налична, ще бъдат ограничени през първите 3 месеца.

Могат ли ваксинираните хора да спрат да се тревожат за COVID-19

За съжаление, на този етап отговорът е по-скоро отрицателен. Това е така, защото продължителността на естествения имунитет срещу SARS-CoV-2 e неизвестна и може да отслабва с времето. Не е ясно колко дълга ще е и осигурената защита от ваксина. Ето защо специалистите предупреждават, че дори след като ваксината стане достъпна, ще продължим да се съобразяваме със SARS-CoV-2 още известно време. Ефективни мерки в областта на общественото здраве (физическо дистанциране, ограничаване на размера на събиранията, маски) ще са ни нужни още поне няколко месеца. Да не забравяме и това, че голяма част от предвидените схеми на ваксиниране включват въвеждане на две дози ваксина, което също изисква време.

Доза реализъм

Независимо от нашия ентусиазъм обаче, в съзнанието ни винаги трябва да свети и една предупредителна червена лампичка. Създаването на успешна ваксина не е лесна задача. Факт е, че независимо от огромните усилия, които международната научна общност полага вече почти 40 години, все още не разполагаме с ваксина срещу човешкия имунодефицитен вирус (ХИВ). За сметка на това е въведено ефективно комбинирано лечение, което коренно промени съдбата на инфектираните с този вирус, позволявайки им да водят пълноценен живот. 

Лечение – първите крачки вече са направени

През изминалите десет месеца без съмнение научихме много (но все още недостатъчно) за вируса и предизвиканите от него болестни изменения. Със сигурност протоколите за лечение днес са различни от тези в началото на пандемията. И продължават да се усъвършенстват. Лекарите отдавна вече се „съобразяват“ със способността на SARS-CoV-2 да предизвиква коагулопатии и тромбози. И не само.

Две лекарства – ремдесивир и дексаметазон, намериха място в терапията на COVID-19.

Кои са те какво знаем за тях?

Дексаметазонът е стар познайник на лекари и пациенти от различни поколения. Той е синтетичен кортикостероид с мощно противовъзпалително и имуносупресивно действие, който е разрешен за употреба от FDA през далечната 1958 г. През 1977 г. СЗО го включва в Основния списък на лекарства, необходими за нормалното функциониране на здравната система. Използва се при редица състояния, включително за овладяване на възпалителни реакции и в лечението на някои ракови заболявания.

Резултатите от проведено голямо (рандомизирано) проучване, наречено RECOVERY, показаха, че дексаметазонът намалява смъртността при пациенти с COVID-19, намиращи се в критично състояние с тежка дихателна недостатъчност. Ефектът му се свързва с потискането на прекомерния имунен отговор, намиращ израз в т.нар. цитокинова буря. Това стана причина на 16 юли 2020 г. FDA да даде временно разрешение (в условия на спешност поради пандемията) на дексаметазона за употреба при пациенти с COVID-19.

Ремдесивир (Veklury) е антивирусен препарат, чийто механизъм на действие е различен от този на дексаметазона. Казано накратко, ремдесивир инхибира образуването на вирусни РНК молекули и по този начин прекратява функционирането и размножаването на вируса в клетките. Създаден е за борба с предизвиканите от вирусите Ебола и Марбург хеморагични трески. На 1 май 2020 г. получи (подобно на дексаметазона) временно разрешение от FDA за използване при пациенти с COVID-19. На 22 октомври 2020 г. ремдесивир стана първият одобрен от FDA медикамент за приложение при „възрастни и педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години и тегло най-малко 40 кг" за лечение на COVID-19, което изисква настаняване в болница.

Във всички случаи изследванията и внимателната оценка на клиничните ефекти на ремдесивир ще продължат. Защото пътят на едно лекарство към болния човек не свършва, а започва от момента на одобрението му.

Специалистите предупреждават, че и двата медикамента (дексаметазон и ремдесивир) в никакъв случай не са за самолечение и се прилагат единствено под лекарско наблюдение.

Внимание заслужава и лечението с кръвна плазма от преболедували (т.нар. реконвалесцентна плазма). Тя съдържа антитела срещу SARS-CoV-2, които болният не е имал време или възможност да изработи.

Надежди се възлагат и на произведените по биотехнологичен път моноклонални антитела, които, подобно на образуваните в човешкия организъм антитела, разпознават вируса и възпрепятстват навлизането му в клетката гостоприемник, а съответно и инфекцията.
Комбинация от две такива антитела (продуктът “Regeneron”) нашумя покрай лечението на американския президент Доналд Тръмп. Макар лекарите да уточниха, че няма как да сме сигурни, че именно регенеронът е помогнал на Тръмп да се почувства значително по-добре в толкова кратки срокове, тъй като е бил лекуван и с други медикаменти, новината за този нов продукт мълниеносно обиколи света.

Компанията-производител съобщи, че вече е внесла документи за получаване на временно разрешение за употреба в условия на пандемия от Американската агенция за храни и лекарства, но предупреди, че достъпът до лечение с Regeneron в началото ще бъде ограничен, тъй като на първо време могат да бъдат осигурени едва 50 000 дози от него.

Както се вижда, първата крачка към успешното лечение на COVID-19 вече е направена. Но, далеч не е достатъчна. Пътят продължава.

Учени от всички страни упорито и всеотдайно продължават да търсят нови възможности за терапия на COVID-19. Да не забравяме за мезенхимните стволови клетки, които могат да повлияят благоприятно върху имунологичния отговор, както и да помогнат за възстановяването на настъпилите под влияние на вируса увреждания (например фиброзата в белия дроб – заместване на нормална тъкан с нефункционираща). Интересът към тези клетки не е случаен, тъй като при необходимост те може да бъдат изолирани от всеки един от нас, при това от различни тъкани (включително костен мозък и мастна тъкан). Тъй като това са наши собствени клетки приложението им няма да предизвика реакция на отхвърляне и не е свързано с препятствия от морално и юридическо естество (както е при ембрионалните стволови клетки).

Протегнахме ръце и към т.нар. бактериофаги – вируси при бактериите. Надяваме се да ни помогнат да се справим с бактериалните инфекции, нерядко съпътстващи заразата със SARS-CoV-2 (случаите на пневмония), които често са устойчиви към действието на антибиотиците. Нещо повече, специалистите са убедени, че бактериофагите може да бъдат подбрани и променени по такъв начин, че да се прицелват само в „проблемните“ бактерии, без да нанасят ети на микробиома ни.

Голямата цел и надежда на учените е да бъдат открити молекули, които да атакуват общи за всички коронавируси структури. Подобни панкоронавирусни агенти ще ни помогнат в борбата с евентуални бъдещи нововъзникнали коронавируси. Да припомним, че SARS-CoV-2 е третият такъв за последните 18 години. И като нищо може да не се окаже последен.

И още няколко идеи, по които се работи

Витамин Д

Отдавна вече знаем, че витамин Д е нужен не само за профилактика на рахит, но и за осъществяването на редица жизненоважни процеси в организма. Той нашумя особено много през последните месеци, когато редица специалисти го препоръчаха като част от съпротивата срещу SARS-CoV-2. Предполага се, че витамин Д играе благоприятна роля за намаляване на възпалението при пациенти с COVID-19 чрез увеличаване на нивата на някои противовъзпалителни фактори (цитокини) и намаляване на изявата на такива с провъзпалително действие. Нещо повече, учените установиха, че витамин Д понижава наличието на молекула (означена като DPP4 / CD26), която улеснява нализането на SARS-CoV-2 в клетката (предполага се, че играе ролята на ко-рецептор) и е с важно значение за инфекцията. Това автоматично насочи интерeса на учените в тази посока, желанието им e да разкрият пътища за нейното потискане. Що се отнася до витамин Д, добре е приемът му да не е самодеен, а след консултация с лекар.

Интерферон

Поради своите антивирусни и имуномодулиращи свойства, интерферонът (група белтъци, които се образуват в клетките в отговор на вирусна инфекция) също е привлекателна стратегия за лечение на инфекция със SARS-CoV-2 - самостоятелно или в комбинация с други терапевтични средства. Впрочем, интерферонът е част от естествената защита на организма след инфекция с вируси. Едно от първите неща, които прави инфектираната с вирус клетка, е да предупреди съседните клетки за надвисналата опасност от зараза, както и да се „укрепи” срещу инвазията на нашественика – да прекрати връзките и транспорта с околните клетки, както и да намали производството на биологично активни молекули (особено белтъци). Последното никак не е случайно, защото навлезли в клетката, вирусите окупират и използват нейните „производствени мощности”, т.е. синтетичния й апарат, за своите нужди. Способността на прилепите да поддържат непрекъснато високи нива на интерферон е една от причините за възможността им да съжителстват безпроблемно с много и различни вируси. Това обаче е и причината SARS-CoV-2 и неговите братовчеди SARS-CoV и MERS-CoV (всички те произлизат от вируси в прилепи) да разполагат с различни механизми, с които потискат образуването му. Това поражда идеята – какво ще се случи ако интерферон бъде внесен отвън?

Ивермектин

Ивермектинът е ефективен и добре известен антипаразитен агент, за чието откриване, случило се в далечната 1978 г., Уилям К. Кембъл беше удостоен с Нобелова награда за физиология или медицина през 2015 г. Продуктът притежава редица други заслужаващи внимание свойства, включително способност да предотврати размножаването на редица вируси in vitro (сред тях са небезизвестният вирус Zika, вирусът на жълтата треска, причинителят на птичия грип А и др.). Новината, че ивермектинът потиска развитието на SARS-CoV-2 в култивирани в лабораторни условия клетки, мълниеносно обиколи света и прикова вниманието не само на учените. Специалистите търсят отговорите на поне два въпроса: 1) дали ивермектинът ще покаже антивирусната си активност и в реални условия in vivo; 2) И ако е така, дали това ще се случи в дози, които са нетоксични и безопасни за хората.

Растителни и други природни продукти

Билковите продукти от традиционната китайска медицина (ТКМ) също се разглеждат като алтернативен подход за предотвратяване на COVID-19 при високорискови групи хора. Повишеният интерес към ТКМ не е случаен, тъй като по време на огнището от тежък остър респираторен синдром (SARS) през 2002-2003 г. е натрупан опит в приложението й. Според някои автори, една от причините за драстичния спад на смъртността от SARS от края на месец май 2003 г. в Пекин е използването на TКМ като добавка към прилаганата конвенционална терапия. Хипотезата така и остава непотвърдена. Ефикасността на ТКМ при COVID 19 също все още не е доказана клинично.

Внимателно с имуностимулаторите

Идеята сами да си помогнем, като „подсилим“ имунната си система с различни имуностимулатори, е изключително изкушаваща, но в никакъв случай не бива да го правим на своя глава. Защото силата на имунната система не е в мощта на имунния отговор, а в адекватната й реакция. Само да припомним, че т.нар. цитокиновата буря, едно от най-тежките усложнения при COVID-19, е проява на прекомерен имунен и възпалителен отговор. Неправилният и неконтролиран прием на имуностимулатори може да доведе до редица усложнения, включително да отключи автоимунна реакция.

Грип и COVID-19

Есента дойде и грипът със сигурност чука на вратата. Това е единственото предизвикано с вирус респираторно заболяване, за което е налична ваксина. Тя се препоръчва особено при деца (те са и едни от основните разпространители на вируса), възрастни хора (? 65 г.), хора със съпътстващи заболявания и бременни жени. Предвид ситуацията, в която се намираме, Центърът за профилактика и контрол на заболяванията в САЩ посъветва всички, които са на и над 6 месечна възраст да бъдат ваксинирани с която и да е от наличните лицензирани ваксини подходящи за съответната група. Макар да не е 100 % ефективна и във всички случаи да осигурява пълна защита от инфекция с грипен вирус, ваксината е предпоставка за по-леко протичане на заболяването и основната й цел е да ни предпази от вторичните усложнения, които никак не са за подценяване. Достатъчно е да споменем, че грипната инфекция се свързва с увеличаване на пациентите, които се нуждаят от болнично лечение и с повишен риск от инфаркт на миокарда. Установено е, че противогрипната ваксина има защитен ефект срещу такива сърдечно-съдови събития.

А грип и COVID-19 вече са се засичали - това стана в началото на 2020 г. в Европа, САЩ и, разбира се, в Китай и останалите азиатски държави.

Един от често задаваните въпроси в момента е дали е възможно човек да бъде заразен едновременно и с грип, и с COVID-19.

Според специалистите тази възможност не е изключена, но все още не знаем каква е вероятността да се случи.

Така например, ранните съобщения от Китай показаха, че съвместна инфекция (т.нар. коинфекция) с други причинители на респираторни заболявания е рядка при хора с COVID-19. Наблюдение върху 99 пациенти с COVID-19, постъпили в болница „Джининтан“ в гр. Ухан от 1 до 20 януари 2020 г., разкрива, че никой от тях не е бил положителен за нито един от 9 други респираторни вируси, включително грип А и грип В.

Проучване в друга болница в същия град – „Тонджи“, която е била определена от китайското правителство за лечение на пациенти с тежко протичащ COVID-19, дава по-различни резултати. От 544 пациенти с потвърдена с полимеразна верижна реакция инфекция със SARS-CoV-2, които са приети за лечение от 28 януари до 18 февруари 2020 г., 11.5% са били заразени също така с грип А или грип В. Авторите отбелязват, че съвместната инфекция с тези два вируса (новият коронавирус и грипният вирус) се е оказала предпоставка за по-продължителен престой в болницата. В допълнение, това изследване докладва, че пациентите с COVID-19, които са били инфектирани и с грипен вирус, са отделяли SARS-CoV-2 по-дълго от останалите (17 дена срещу 12 дена средно), като причината за това не е ясна.

И все пак – какво ще се случи, когато двата вируса се срещнат лице в лице

Макар да нямаме категоричен отговор на този въпрос, бихме могли да направим някои предположения. От една страна, двата вируса може да си сътрудничат. И това в никакъв случай не е нещо ново във вирусологията - много вируси работят заедно, обединявайки силите и възможностите си, за да обезвредят антивирусните защитни механизми на поразения организъм.
Според някои автори грипната инфекция на дихателните пътища може да увеличи присъствието на молекулата АСЕ2 (ангиотензин-конвертиращият ензим 2), за която знаем, че е входната врата SARS-CoV-2 (т.нар. рецептор) в клетките. Възможно ли е това да улесни навлизането на вируса в човешкия организъм?

Неотдавнашно проучване на изследователи от един от институтите „Макс Планк“ (Институт за биология на инфекциите) в Германия, Института „Луи Пастьор“ във Франция и Международния център за изследване на инфекциите (CIRI) предполага, че разпространението на SARS-CoV-2 се е повлияло от грипа през началния период на епидемията COVID-19 в Европа. Според заключенията на учените става дума за около 2 - 2,5 пъти увеличение на предаването на SARS-CoV-2 от човек на човек по времето, когато грипният вирус и новият коронавирус са циркулирали едновременно. Стриктното прилагане на мерките за контрол е намалило вирусното предаване.

От друга страна, не бива да забравяме, че с грипния вирус се „познаваме“ доста по-отдавна и сме имали повече време да се приспособим едни към други. Според някои източници първата достоверно описана грипна пандемия е от 1173 г., според други това се е случило през 1560 г.

В този смисъл, грипният вирус има предимство пред SARS-CoV-2, който е нов за човешката популация. И тук големият въпрос е дали е възможно конкуренцията между двата вируса да стимулира еволюцията на SARS-CoV-2. И в каква посока ще върви тя?

Ваксина срещу грип и COVID-19

Направено е проучване (публикувано в Journal of Clinical and Translational Science) от специалистите в болница в Кливланд, САЩ, което е обхванало 4138 души, ваксинирани срещу грип в сезона 2019/2020 г. и 9 082 души, които не са се ваксинирали. То разкрива, че ваксинацията срещу грип не е свързана с повишена честота на COVID-19 или по-тежкото му протичане, включително необходимост от хоспитализация, прием в интензивно отделение или смъртност.

Авторите напомнят, че „ваксината срещу сезонния грип си остава най-добрата защита срещу грипния вирус както за нас самите, така и за хората около нас.".

Математически модел, разработен за оценка на ефекта от масова грипна имунизация върху разпространението на COVID-19 и други респираторни патогени в случай на припокриващи се епидемии, показва, че разширяването на обхвата на противогрипната ваксина може да улесни управлението на огнища от респираторни инфекции и да облекчи натиска върху здравната система и недостига на ресурси.

Между другото, редица специалисти използваха случая да напомнят и за благоприятния ефект, който би имала ваксинация срещу пневмококова инфекция при възрастни хора и пациенти с хронични заболявания.

Грипната ваксина предпазва от грип. Анализирайки какво се случва в разгара на пандемията COVID-19 обаче, учени потърсиха връзка между ваксинация срещу грип (при хора ? 65 г.) и предизвиканата от новия коронавирус заболеваемост и смъртност. Първоначалната информация от две такива проучвания, проведени в САЩ и Бразилия, две от най-силно засегнатите държави в света, показва, че ваксинираните срещу грип пациенти са имали по-малък шанс (с 8 %) да се нуждаят от лечение в интензивно отделение, при тях по-рядко (с 18 %) се е стигало до дихателна подкрепа, а рискът от смъртен изход е бил 17 % по-нисък. Според получените резултати благоприятният ефект е бил по-силно изразен при хора с високорискови респираторни заболявания като хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и астма. Най-общо специалистите допускат, че това може да се дължи на способността на противогрипната ваксина да повлияе върху общи клетъчни и молекулни механизми на имунната ни система.

Дали такава връзка съществува е твърде рано да се каже. И двете статии все още не са официално публикувани. Авторите им призовават за задълбочени изследвания в тази област. Защото само сериозни научни доказателства биха могли да потвърдят или отрекат подобно заключение.

Ще се отразят ли мерките за ограничаване на COVID-19 и върху разпространението на грипа?

Ситуацията в Южното полукълбо, където грипният сезон току що приключи, може да подскаже какво предстои да се случи и при нас в Северното полукълбо, където се очаква грипът тепърва да набере скорост. Учените обаче предупреждават, че сценарият може да не се повтори едно към едно.

Едно е сигурно, ние навлизаме в грипния сезон в Северното полукълбо със стотици хиляди новозаразени със SARS-CoV-2 всеки ден.

Оценката на специалистите е категорична: току що станахме свидетели на един по-лек грипен сезон в Южното полукълбо. СЗО съобщава, че световното разпространение на грипния вирус в момента е много по-ниско от очакваното по това време на годината.

Най-логичното обяснение за това е, че прилаганите стратегии за ограничаване на COVID-19 са си казали думата. Това не е учудващо, тъй като, както вече казахме, и двата вируса се разпространяват по един и същи начин. И колкото и да е парадоксално на пръв поглед, тази ниска циркулация на вируса може да бъде повод както за успокоение, така и за безпокойство.

Да, според доста учени опасенията за двойна епидемия от грип и COVID-19 е твърде вероятно да не се сбъднат. Което е добрата новина.

Чуват се обаче и гласове, които питат няма ли опасност след приключване на пандемията от COVID-19 да се окажем в плен на сериозна грипна епидемия.

С други думи казано, възможно ли е поради ниската активност на грипните вируси в момента да „позабравим” колективния си имунитет срещу това заболяване. Опасенията със сигурност са пресилени, но са повод за размисъл.

И още нещо, върху което си струва да се замислим – COVID-19 е най-голямата здравна, икономическа, социална и морална криза в най-новата история на света. И трябва да преминем през нея достойно, не просто оцелявайки физически, но и запазвайки духа, човечността и благородството си.