Научен пробив: Мозаечни мутации могат да отключат разстройство от аутистичния спектър

Експерти от Бостънската педиатрична болница, болница „Brigham and Women's“ и Харвардското медицинско училище откриват, че мозаечни мутации, настъпващи по време на ембрионалното развитие, могат да отключат разстройство от аутистичния спектър (РАС). Двете им проучвания са публикувани в списание „Nature Neuroscience“ и хвърлят светлина върху нови аспекти от генетиката зад подобен тип разстройства.

Мозаечните мутации засягат само част от човешките клетки. Те не се наследяват, а възникват като „грешки“ при деленето на стволовите клетки. Когато се появи мутация в една стволова клетка, тя се предава и на следващите. Така се образува мозаечна структура. Специфичните мутации настъпват по време на ембрионалното развитие в мозъка и нарушават функцията на невроните. Колкото по-рано възникне грешката, или мутацията, толкова повече клетки ще я наследят и по-тежки ще са нарушенията.

Характеристики на мозаечните мутации в мозъка

Изследванията на учените са част от базата данни в портал “Brain Somatic Mosaicism Network“, чиято реализация е финансирана от Националния институт за психично здраве.

По време на първото проучване екипът прилага дълбоко секвениране на целия геном чрез много висока резолюция, с цел да изчисли размерите и да разкрие характеристиките на мозаечните мутации в предната част на мозъчната кора на пациенти с и без разстройство от аутистичния спектър (РАС). То се провежда от Рейчъл Родин и Кристофър Уолш от Бостънската педиатрична болница и Янмей Доу и Питър Парк от Харвардското медицинско училище.

Експертите изследват проби от мозъчна тъкан на 59 починали пациенти с разстройство от аутистичния спектър и на други 15 души, които не са страдали от такова. Това е най-мащабното кохортно изследване на мозъчна тъкан досега. Едно от наблюденията им е, че в повечето проби има мозаечни „точкови“ мутации, тоест промени само в една от нуклеотидните бази на генетичния код. Те изчисляват, че с всяко следващо клетъчно делене ембрионите наследяват няколко такива мутации, както и че близо половината от хората носят в своята ДНК потенциално опасните мозаечни мутации в минимум 2% от мозъчните си клетки.

В мозъка на пациенти с разстройство от аутистичния спектър обаче мозаечните мутации изглежда засягат части от генома, които имат ключово значение за нормалните мозъчни функции. По-специално те се установяват в участъци от ДНК, наречени „енхансери“ (с подсилваща функция). Те не отговарят за кодирането на гените, а регулират тяхното активиране и деактивиране.

Ето как Рейчъл Родин описва откритието на екипа: „В мозъка на хора с аутизъм мутациите се натрупват с обичайните си темпове, но е по-голяма вероятността да попаднат в зона на „енхансери.“ Според нас причината е, че самите „енхансери“ са разположени в ненавита ДНК, което я прави по-уязвима, включително и на мутации по време на клетъчното делене.“

Кристофър Уолш, който е ръководител на лабораторията по генетика и геномика в Бостънската педиатрична болница, пояснява: „Когато мутациите се случат точно в тези участъци, е трудно да бъдат открити при извършване на диагностично екзомно секвениране, макар че ще ни дадат полезна информация за причините, поради които някои хора страдат от разстройство от аутистичния спектър. Пред нас стои предизвикателството да проучим как мозаечните мутации увреждат невронната функция.“

Мозаечни делеции (изтривания) и дупликации (удвоявания)

Второто проучване е насочено към вариациите в броя на копията (CNV) при пациенти с разстройство от аутистичния спектър, които следват мозаечна структура. За разлика от точковите мутации при единичните гени, вариациите в броя на копията представляват делеции (изтривания) или дупликации на цели сегменти хромозома, в които може да се съдържат множество гени.

Екип от учени, ръководен от Максуел Шерман, анализира кръвни проби от около 12 000 пациенти с аутизъм и други 5 500 здрави деца - братя и сестри. Данните са предоставени от „Simons Simplex Collection and the Simons Powering Autism Research for Knowledge“ („SPARK“). Специалистите прилагат новаторски изчислителни техники за откриване на мозаечни мутации, вероятно възникнали по време на ембрионалното развитие.

Според друг член на екипа вариациите в броя на копията (CNV) отдавна са обект на интерес в научните среди, когато става въпрос за изследвания, свързани с аутизъм.

Мозаечни вариации в броя на копията се наблюдават в 46 от пробите в групата на аутистите и само в 19 от групата с братята и сестрите. CNV засягат 2,8 до 73,8% от кръвните клетки на всеки от участниците.

Pазмер на вариациите в броя на копията на гените

При хората с разстройство от аутистичния спектър вариациите в броя на копията са най-големи, като в някои случаи те обхващат 25% или повече от дадена хромозома. Вариациите могат да се разпрострат средно до 7,8 милиона бази в групата с аутистите, докато броят им в контролната група е едва 0,59 милиона.

Шерман разкрива: „Това е един от най-интересните и изненадващи аспекти на изследването ни. Децата с РАС имат големи вариации в броя на копията, които често засягат десетки от гените им, включително и някои изключително важни за тяхното развитие. Ако CNV се наблюдават във всички техни клетки, а не следват мозаечния принцип, най-вероятно щеше да е смъртоносно за тях.“

Заключението от анализа гласи: Колкото по-големи са вариациите в броя на копията, толкова по-тежко е разстройството от аутистичния спектър, от което детето страда.

Друго откритие, направено от изследователския екип, е, че някои от по-малките CNV като например делеции или дупликации на 16p11.2 или 22q11.2 не отключват аутизъм, както би станало, ако следват мозаечната структура.

Според Кристофър Уолш, „за да се развие подобно разстройство, е нужно да настъпят нарушения и грешки в наистина голям брой клетки в мозъка.“ Той смята, че големите вариации в броя на копията са причина за нарушената функция на невроните, които ги пренасят.

Експертите все още не са установили кой клетъчен компонент играе най-съществена роля или кои хромозоми са най-уязвими на мутации.

Направените открития по време на изследванията могат да бъдат използвани при диагностициране на деца с аутизъм. Лекарите биха могли да тестват некодиращите участъци от генома като „енхансерите“ и да прилагат хромозомен анализ с висока резолюция, за да идентифицират големи мозаечни вариации в броя на копията. На този етап резултатите на учените помагат да се наредят парченцата на пъзела, зад който се крият сложните генетични механизми, отключващи аутизъм при някои хора.