Проф. Шаодонг Гуо: С помощта на специфичен МАРК протеин можем да открием ефективно лечение на диабет тип 2

Екип от катедрата по хранене към тексаския колеж A&M установи, че протеин от семейството МАРК участва активно в регулирането на кръвната захар, което би могло да се окаже от ключово значение за намирането на нови терапевтични методи за пациенти с диабет тип 2. Резултатите от изследването са публикувани в списание Diabetologia.

Ето какво споделят двама от експертите проф. Шаодонг Гуо и Ванбао Янг по време на интервю във връзка с проучването и направените открития.

Защо е толкова важно да разберем как черният дроб произвежда захар?

Нарушената функция на производство на захар е една от основните причини за развитие на диабет тип 2. Хормонът глюкагон в панкреаса ускорява производството, докато хормонът инсулин го забавя. Заедно двата осъществяват баланса на кръвната захар.

FOXO1 е протеин с ключово значение за регулиране производството на глюкоза. Той контролира клетъчния метаболизъм в черния дроб, мускулите, мастната тъкан и панкреаса. Освен това FOXO1 подпомага производството на глюкоза в черния дроб, като активира определени гени. Тяхната активност се регулира от друг вид протеини.

Защо трябва да сме запознати с ролята на глюкагона?

Глюкагонът води до засиленото производство на глюкоза в черния дроб (глюконеогенеза), което пък повишава нивото на кръвна захар в организма на хората с диабет. Изследването има за цел да проучи в дълбочина начина на действие на глюкагона, защото смятаме, че това би помогнало за откриването на ефективни форми на лечение на заболяването.

Върху кои молекулярни механизми се съсредоточихте по време на проучването си и защо?

Нашият фокус падна върху точно определена група протеини, които регулират функциите на глюкагона. По-специално обърнахме внимание на ролята на p38 MAPK протеините*.

Протеините от групата p38 MAPK се активират след стрес – в околната среда или в самата клетка. В периоди на наистина силен стрес, кръвната захар се покачва. Това всъщност е запазен през хилядолетията еволюционен отговор на тялото, който помага на животните да оцелеят. Ускореното производство на глюкоза в черния дроб допринася за допълнителното покачване на вече високата вследствие на стреса кръвна захар.

По време на фастинг, който също е вид стрес, глюкагонът стимулира производството на глюкоза в черния дроб, за да осигури нужното гориво за органи като мускули и мозък например.

В проучването разгледахме процеса на регулиране на глюкагона от страна на протеините p38 MAPK, както и функциите на FOXO1 протеина.

Как проведохте изследването?

Използвахме генетично модифицирани лабораторни мишки, като тествахме толерантността им към глюкоза, инсулин и пируват – крайният продукт от глюколизата. След това направихме анализ на профилите на генна експресия на черния им дроб и измерихме нивата на холестерол, инсулин и триглицериди в кръвта.

До какви заключения стигнахте?

Установихме, че един от протеините от групата p38 MAPK, а именно p38α MAPK, допринася за стабилността на протеина FOXO1, който от своя страна насърчава производството на кръвна захар в черния дроб, в отговор на стимулацията на глюкагона.

Дисфункцията на FOXO1 може да доведе до метаболитни нарушения, включително до диабет. Откритието, че протеинът p38α има стабилизиращ ефект и подпомага производството на глюкоза в черния дроб, е от особено голямо значение.

Нашето проучване разкри още, че както мишите, така и човешките чернодробни клетки, известни като хепатоцити, пречат на работата на протеина p38α MAPK, съответно понижават нивата на FOXO1 и възпрепятстват производството на глюкоза, предизвикано от глюкагона и фастинга.

Също така установихме, че малка мутация в протеина FOXO1 – промяната на аминокиселината серин в аланин, елиминира ефекта от инхибирането на p38α MAPK върху производството на глюкоза в черния дроб. Тази мутация намалява производството на глюкоза, подобрява глюкозния толеранс и повишава инсулиновата чувствителност при мишки, поставени на диета с високо съдържание на мазнини, чиято цел бе да доведе до затлъстяване.

Как резултатите от проучването могат да помогнат за лечението на диабет тип 2?

Нашият извод е, че p38α MAPK играе ключова роля в регулирането на нивата на глюкоза, а връзката между p38α и FOXO1 би могла да послужи за откриването на нова форма на лечение на болестта. По-конкретно блокирането на протеина p38α MAPK може да подобри баланса на глюкоза при хората с диабет тип 2.

Фосфорилирането на FOXO1 също е важен за развитието на заболяването процес, което означава, че можем да го използваме в търсенето на терапевтичен подход.

Интереса ни събуди и механизмът, по който глюкагонът активира p38α посредством протеина Epac2.

Има ли ограничения изследването?

Досега изследвахме връзката между p38α и FOXO1 в животински модели, не и при хора. Не сме сигурни дали там протича същият процес на активиране.

И въпреки че резултатите от проучването ни насочват към нови възможни начини за лечение на диабет тип 2, ни чака много работа, преди да разберем кои са те. 

* Yang, W., Liao, W., Li, X. et al. Hepatic p38α MAPK controls gluconeogenesis via FOXO1 phosphorylation at S273 during glucagon signalling in mice. Diabetologia, 2023.