Полимер предпазва от смърт невроните при болестта на Хънтингтън

Акценти

Екипът на проф. Нейтън Джанески от Северозападния университет и колегите им от Университета Case Western Reserve, САЩ, създават полимерна молекула, подобна на пептид, която предотвратява натрупването на токсичните протеинови възли в невроните при болестта на Хънтингтън. Опитите показват, че при миши модел полимерната терапия спира ефективно клетъчната смърт, но и подобрява двигателната функция.

Как полимерната молекула предпазва смъртта на неврони

Основният проблем при болестта на Хънтинтгън са мутациите в гена HTT, които водят до образуването на плетеници от неправилно нагънати протеинови молекули в невроните. Мутиралите HTT вериги взаимодействат с ензима VCP, който поддържа стабилността на сложните протеинови комплекси. Това е причината клетката да определя митохондриите за повредени и да започне процеса на рециклирането им, което от своя страна води постепенно до масовата смърт на неврони.

Както подчертава проф. Джанески, болестта на Хънтингтън е ужасяваща и коварна. Не съществува лечение, което може да обърне процесите или да я спре.

„Хората, страдащи от болестта на Хънтингтън се нуждаят от помощ. Затова започнахме да мислим за нов начин за справяне със заболяването. Знаем, че неправилно нагънатите протеини се свързват и си взаимодействат, затова тръгнахме оттук."

Екипът на проф. Нейтън Джанески разработва полимерна молекула, която действа като щит и предотвратява свързването на протеините един с друг.

В основата на настоящото проучване е разработка от 2016-а на екипа на проф. Xin Qi, специалист по мозъчни науки и заместник-директор на Центъра за митохондриални изследвания и терапия в Университета Case Western Reserve. Тогава учените идентифицират протеинът VCP, който се свързва с мутиралия протеин на Хънтингтън, в резултат на което се появяват протеинови агрегати. Те се натрупват в митохондриите на клетката. Когато митохондриите спрат да функционират, клетките се самоунищожават. Учените откриват още и пептид, който нарушава взаимодействието между VCP и HTT.

"Пептидът, който екипът на проф. Xin Qi идентифицира, подтиска митохондриалната смърт, затова насочихме усилията си към него“, коментира проф. Джанески.

Едно от предизвикателствата, с които учените трябва да се справят, е свързано с факта, че пептидите имат кратък живот в тялото, тъй като се разграждат лесно от енизими. Имат и затруднения при ефективното навлизане в клетките.

>>>Увредени протеини водят до смъртта на нервните клетки при болест на Хънтингтън

За да бъде в състояние да потисне болестта на Хънтингтън, пептидът трябва да премине през кръвно-мозъчната бариера и да бъде в достатъчно големи количества, за да предотврати широкомащабното протеиново свързване.

Проф. Нейтън Джанески описва взаимодействието на протеините по следния начин: „Протеините се залепват един за друг като велкро. Пептидът е да се опитвате да разкопчаете лепенка като отделяте едновременно куката и примката и докато стигнете до дъното на пластира, горната част се е събрала и затворила отново.“

Така екипът разработва биосъвместим полимер с множество копия на активния пептид. Структурата има полимерна основа с пептиди, прикрепени като клони и не само предпазва пептидите от разрушителни ензими, но им помага да преминат кръвно-мозъчната бариера и да навлязат в клетките.

Както подчертават авторите в статията с резултатите, публикувана в Science Advances: “Важно е, че проучванията ни подкрепят идеята за полимерите като терапевтични средства, а не за полимерите като носители на лекарствени молекули, тоест като система за доставяне на полезен товар“.

За разлика от класическата, биологична и линейна полипептидна конфигурация, учените разработват нов клас полипептид, при който пептидите образуват странични вериги.

Опити и резултати

Учените тестват как действа полимерът върху мишки, в чийто геном е вградена човешката версия на HTT гена.

Резлутатите показват, че инжекциите забавят разграждането и смъртта на митохондриите в мозъчните неврони на мишките и подобряват значително контрола върху движението на крайниците.

Полимерите остават в тялото две хиляди пъти по-дълго от традиционните пептиди.

„При един от тестовете установихме, че за разлика от мишките с болестта на Хънтингтън, които остават неподвижни в края на кутията, то тези, на които поставихме инжекции, кръстосваха напред-назад, тоест държаха се нормално", казва проф. Нейтън Джанески.

Важно е и това, че няма значителни странични ефекти и терапията се понася добре.

Има нужда от допълнителни тестове, но екипът е убеден, че скоро ще се стигне до момента, когато болните от Хънтингтън ще получават веднъж седмично инжекция, която забавя или намалява симптомите на заболяването.

Сега изследователите насочват вниманието си към проучвания, чрез които да разберат дали полимерът може да бъде използван и при други невродегенеративни заболявания.