Учени откриха признаци на болест на Хънтингтън в двуседмични човешки ембриони

Болестта на Хънтингтън води до постепенна и необратима дегенерация на мозъчни клетки. Тя е нелечима и обикновено се проявява в средна възраст. До днес заболяването бе определяно като невродегенеративно, но според експертите то може да се окаже нарушение в ембрионалното развитие.

Екип от учени успява да открие признаци на болест на Хънтингтън (хорея на Хънтингтън) още през първите две седмици от развитието на човешкия ембрион, което означава, че тя се отключва десетилетия по-рано, макар симптомите да се проявяват след години.

Али Бриванлоу, ръководител на лабораторията по синтетична ембриология към университета „Rockefeller“, разкрива: „Когато пациентът посети своя лекар, вече е твърде късно. Симптомите са налице и са силно изявени. Като игра на домино, при която вече са били съборени и последните няколко плочки. Хубавото е, че има доказателства, че първата плочка от доминото пада още в ранната фаза на човешкото развитие. Като знаем точно в кой момент се отключва болестта, може да намерим начини да я потиснем, преди да се е проявила.“

Резултатите от работата на екипа са публикувани в списание „Development“.

Първи признаци на болест на Хънтингтън

Хроничното заболяване се причинява от мутации в гена Huntingtin*, които водят до производството на нетипично дълъг протеин. Генът се експресира в оплодената яйцеклетка и впоследствие във всяка клетка на тялото, но част от функциите му остават неразгадани от специалистите. Друг въпрос, на който те все още не намират отговор е защо увреденият ген има пагубно въздействие единствено върху неврони в точно определени части на мозъка.

Преди време колеги на Бриванлоу откриха доказателства за аномалии, причинени от мутация на гена Huntingtin, още преди невроните да започнат да умират. Това се случва в началния стадий на развитие на мозъка на ембриона, когато част от клетките се трансформират в специфични мозъчни клетки и структури. Когато мутацията на гена достигне до тях, невроните и формиращите се структури се увреждат.

Връзка между генетичните аномалии и процеса на образуване на зародишните пластове (гаструлация)

В новото изследване експертите разглеждат ефектите от мутацията на Huntington на много по-ранен етап от развитието на човешкия организъм - гаструлация, когато започва формирането на трите зародишни пласта, от които се образуват всички видове клетки, включително мозъчните.

Екипът използва синтетични човешки ембриони, създадени в лабораторна среда с помощта на стволови клетки. След това прилага метода за редакция/ поправка на гените CRISPR/Cas9, за да вкара в тях целия набор от мутации от пациенти с болест на Хънтингтън.

Сравнителният анализ на ембриони с и без мутации в ДНК разкрива, че измененията в гените променят и размера на зародишните пластове. Колкото по-тежки са мутациите, толкова по-значителни са разликите в размера им при здрави и болни ембриони. „Това е фенотипна характеристика, която човек може лесно да види с очите си“, твърди Бриванлоу, който е и професор от „Robert and Harriet Heilbrunn“.

Видимата промяна, на която се натъкват експертите, се дължи на изменения в пътя на сигнализацията, чиято задача е да насочва ембрионалните клетки.

Надежда за лечение на пациенти с болест на Хънтингтън

Засега остава неясно как тези толкова ранни промени се отразяват на развитието на ембриона. Хората живеят с мутациите десетки години, преди да проявяват каквито и да било симптоми. Едно от предположенията на учените е, че по някакъв начин развиващият се ембрион е усвоил техники, с които да компенсира нанесените увреждания. Разгадаването на тези механизми може да се окаже основата, върху която учените да започнат разработването на нови терапии – ако не за лечение, то за облекчаване симптомите на болестта.

Отново с помощта на изкуствено създадени в лабораторни условия ембриони колегите на Бриванлоу тестват различни медикаменти, в търсене на такива, които биха могли да коригират генетичните аномалии. По този начин ще се работи не само върху тежките последици от болестта на Хънтингтън, но и върху причините за нея. 

* Ali Brivanlou et al. Huntingtin CAG expansion impairs germ layer patterning in synthetic human 2D gastruloids through polarity defects. Development. 2021.