Увредени клетки на диабетици се регенерират, за да произвеждат инсулин

Изследователски екип от Baker Heart and Diabetes Institute в Мелбърн, Австралия, са направили важна крачка напред в усилията да се регенерират инсулин произвеждащите бета -клетки на панкреаса, увредени при диабет тип 1.  Проучването е продължение и разширение на предишни изследвания на учени от екипа и демонстрира епигенетично-медииран подход за препрограмиране на екзокринни панкресни клетки (непроизвеждащи инсулин) в инсулин-продуциращи бета-подобни клетки. Откритието може да означава, че един ден, хората с диабет тип 1 може вече да не се нуждаят за оцеляването си от ежедневните инжекции инсулин.

Терапевтични възможности за възстановяване на бета -клетъчната маса

Засега няма фармакологични средства за възстановяване на бета -клетките. Единствената възможност за възстановяване на бета -клетъчна маса е трансплантацията на панкреас или островчета с бета-клетки. Но този терапевтичен подход е с ограничено клинично значение поради липсата на донори и нежеланите ефекти на последващата имуносупресивна терапия.
Намирането на терапевтични възможности за възстановяване на бета -клетъчната маса е от голямо значене за лечението на инсулинозвисимите диабетици.

От много години учените търсят възможни пътища за стимулиране растежа и функцията на бета -клетките и възстановяване производството на инсулин при диабетиците с тип 1.
Изследвания, насочени към повлияване на EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) са показали обещаващи реултати в тази насока.

EZH2 е ензимна каталитична субединица на поликомб репресивен комплекс 2 (PRC2), който може да промени експресията на целевите гени надолу по веригата чрез различни начини. Установени са функциите на EZH2 в процесите на клетъчната пролиферация, апоптоза и стареене.
EZH2 е от решаващо значение за обновяването, поддържането и диференцирането на стволовите клетки в специфични клетъчни линии.

Мутации и свръхекспресия водят до потискане на гените, отговорни за клетъчния цикъл, което води до неконтролиран растеж и рак. Ето защо инхибитори на EZH2 се използват за лечение на някои видове рак.

Посока на проучванията

Настоящото проучване се базира на предишни проучвания на членовете на работната група. В експерименти екзокрини дуктални клетки (непроизвеждащи инсулин клетки от канала на панкреаса), поставени под въздействие на GSK126 (инхибитор на EZH2) са били препрограмирани да експресират бета -клетъчен ген и да се диференцират във функциониращи инсулин-секретиращи бета-клетки.
Дукталните клетки са екзокринни клетки, които образуват лигавицата на тръбите (каналите), които доставят панкреатичните ензими. Предишни изследвания определят дукталните прогениторни клетки, наследници на стволови клетки, като обещаващ източник за регенериране на бета-клетки поради присъщия им капацитет за диференциация.

В настоящото проучване

Изследователите разширяват  предишните констатации като тестват способността на два инхибитора на EZH2 за независимо от възрастта препрограмиране на екзокринни клетки, изолирани от дуктална тъкан на панкреас на хора с диабет тип1, и възстановяване на бета-клетъчната функця.
Двата използвани EZH2 инхибитора са GSK126 и таземетостат (Tazveric) (одобрени от FDA за лечение на някои видове рак).
Панкреасни дуктални клетки са получени от 3 донора в мозъчна смърт с различна възраст (7, 56 и 61 години) и диабетно състояние.(седемгодишният донор има диабет от 1 месец, шестдесет и една годишният от 33 години, а участникът на 56 години няма диагностициран диабет).

Резултати

Стимулацията на донорските дуктални клетки с инхибитори на ензима GSK126 или Tazemetostat води до повишена генна експресия на инсулин и повишена експресия на определящи за ендокринните бета-клетки маркер, най-важен от които е NGN3. Така донорските клетки се препрограмират в бета-подобни инсулин секретиращи клетки.
В основата на процеса е реактивирането на транскрипционната активност на ключови регенеративни гени чрез инхибиране на EZH2 в донорските дуктални клетки.
Само 48 часа стимулация с инхибиторите на EZH2 са необходими на вече препрогамираните клетки да започнат да произвеждат инсулин.
Препрограмираните клетки не само произвеждат инсулин, но и „усещат“ нивата на глюкоза в кръвта и регулират производството и секрецията на инсулин спрямо динамичните промени в тези нива, също като оригиналните бета-клетки.

Перспектива пред проучванията

Такъв подход би позволил произвеждащите инсулин бета клетки, които са унищожени при пациенти с диабет тип 1, да бъдат заменени с нови клетки, със същата функционална активност.Това би направило пациентите независими от екзогенна доставка на инсулин.
Ако предстоящите предклинични и клинични изпитвания са успешни, този нов терапевичен подход може да се превърне в първото болест-модифициращо лечение на диабет тип 1.