Температурата на тялото определя вида мутации на специфичен ген

Изследване върху мутациите на йонния канал на гена TRPM4 разкрива, че от телесната температура зависи кои органи биха били засегнати от дадено заболяване. Един вид мутация е активна само когато кожата е по-хладна, а друга – когато сърцето е по-топло. Типът клетки и местните химични сигнали също играя роля.

Откритията на екипа от медицинското училище към Калифорнийския университет Davis са публикувани в списание Proceedings of the National Academy of Sciences. Те дават отговор на въпроса защо мутации на гена TRPM4 причиняват взаимно изключващи се болести.

"Години наред не знаехме на какво се дължи това. Сега разбираме, че не само мутацията има значение, но и мястото в тялото, където е активен протеинът, както и условията, при които е активен“, пояснява първият автор на проучването проф. Тиан.

Какво представлява генът TRPM4

Генът TRPM4 в хромозома 19 дава инструкции за производството на протеин, който играе ролята на портал в клетъчната мембрана. Когато нивата на калций вътре в клетката се повишат, „порталът“ се отваря и пропуска катионите в клетката. Това променя електрическия й заряд и изпраща серия от сигнали. Процесът е много важен за повечето органи, включително за сърцето, където от електрическите сигнали зависи поддържането на нормален сърдечен ритъм.

Що се отнася до кожата и имунната система, пропускането на катиони подпомага регулацията на възпалителните процеси и миграцията на клетките.

Научна загадка

Лекари и учени отдавна знаят, че някои мутации в гена TRPM4 водят до наследствени сърдечни нарушения. Сред тях са например прогресивният сърдечен блок, който променя нормалното сърцебиене, и синдрома на бругада – състояние, при което електрическата активност на сърцето е абнормна. Други дефекти в гена TRPM4 могат да доведат до редки, но много тежки кожни заболявания, каквото е прогресивната симетрична еритрокератодермия (PSEK).

Интересен е фактът, че пациентите никога не развиват едновременно кожно и сърдечно нарушения дори когато мутациите повишат активността на TRPM4 гена.

„Традиционните генетични модели не можеха да дадат обяснение на случващото се. Ако един и същи канал е свръхактивен, защо тогава не засяга всяка тъкан по един и същи начин?“, споделя старши авторът и професор по физиология Жи Зенг.

Компоненти, от които зависи активността на гена TRPM4

Учените от Калифорнийския университет прилагат методи от електрофизиологията и молекулярното моделиране, като ги комбинират с данни за генетиката на мишките, за да проучат как мутациите в TRPM4 реагират на калция, мембранните липиди и температурата. Измервайки активността на йонния канал и проследявайки поведението на клетките в среда, в която температурата е сходна с тази на кожата или на сърцето, изследователите разкриват връзката между високата/ ниската температура и мястото, което ще бъде засегнато от мутациите.

Резултатите показват, че генът TRPM4 се контролира от три компонента:

• ниво на калций в клетката;
• мембранния липид PIP2, който включва и изключва активността в клетките;
• температура на кожата и на вътрешните органи.

Съвкупността от тези три фактора определя кога и къде ще бъде активен TRPM4.

Роля на телесната температура

Мутациите, които причиняват кожни заболявания, позволяват на йонния канал да остане активен и при по-ниска температура на кожата (25°C до 30°C). Горните и долните крайници, които най-често са засегнати от прогресивната симетрична еритрокератодермия, обикновено са по-хладни от останалите части на тялото. Абнормната активност на йонния канал отслабва при нормална телесна температура (37°C).

За сравнение, мутациите, които водят до сърдечни нарушения, увеличават броя на TRPM4 каналите в сърдечните клетки и ускоряват електрическата сигнализация, но единствено при температура, характерна за вътрешните органи, тоест 37°C. Съответно, тези мутации в повечето случаи са неактивни в участъци на тялото с по-ниска температура.

„Това обяснява защо мутациите, причинители на кожни заболявания, увреждат само кожата, а тези, които причиняват сърдечни нарушения, засягат само сърцето. Йонният канал на гена реагира спрямо средата, в която се намира“, пояснява Зенг.

Клинични приложения

Дерматологът Самюъл Хуанг споделя, че досега никога не лекувал пациент с прогресивна симетрична еритрокератодермия и допълва: „Заболяването се среща много рядко. Добрата новина е, че обикновено хората го израстват след пубертета.“ Все пак той отбелязва, че откритието би могло да промени представата на лекарите за генетичните заболявания, включително и тези на кожата.

„От изследването става ясно, че ефектът от мутацията зависи от самата тъкан, не само от ДНК секвенцията. Това обяснява защо някои пациенти развиват кожни нарушения, но не и сърдечни, и може да ни помогне да разработим нови по-ефективни терапии“, казва още Хуанг.

Проф. Зенг подчертава, че в екипа са включени клинични специалисти, биофизици, изчислителни биолози и дерматолози. „Надяваме се, че нашето откритие ще помогне на лекарите да лекуват по-адекватно пациентите, а на фармацевтичните компании да разработят лекарства за такъв вид наследствени заболявания“, допълва ученият.