База данни с мутации разкрива причината за някои наследствени заболявания

Акценти

Повечето генетични мутации, които причиняват болести, заместват една аминокиселина с друга, като за целта правят протеините по-нестабилни, твърдят учени. Колкото по-нестабилни са, толкова по-вероятно е да се сгънат неправилно и да се разрушат. В резултат те спират да функционират или пък се натрупват в опасно големи количества във вътрешността на клетките.

Резултатите от проучването са публикувани в списание Nature.

Какво представляват мисенс мутациите

Откритието обяснява защо дори и минимални промени в човешкия геном, известни като мисенс мутации (missense mutations), отключват заболявания на молекулно ниво. Според изследователите неустойчивите протеини са една от основните причини за наследствена катаракта* и също така увеличават риска от различни неврологични и мускулни увреждания.

Учените от Центъра за геномно регулиране в Барселона изследват 621 добре познати мисенс мутации, които разболяват човека. Три от всеки пет мутации водят до значително намаляване стабилността на протеините.

Мутации, които причиняват катаракта

Екипът разглежда някои от опасните мутации по-задълбочено. Сред тях например са онези, които причиняват катаракта. Бета-гама кристалините представляват семейство протеини, от които зависи чистотата/ прозрачността на лещите в човешкото око. Оказва се, че 72% от мутациите, свързвани с катарактата, дестабилизират протеините на кристалините, което създава условия за тяхното групиране и съответно за образуването на тъмни петна в лещите.

Нестабилността на протеините може да доведе до мускулна атрофия и AEC синдром

Друг извод, до който стигат учените, е, че нестабилността на протеините е пряко свързана с прогресиращата миопатия – рядко заболяване, което причинява мускулна слабост и атрофия. Те твърдят, че неустойчивостта увеличава риска и от развитие на AEC синдром.

Какви мутации причиняват синдрома на Рет

Има обаче мутации, които водят до заболявания, без да дестабилизират протеините. Синдромът на Рет се среща рядко и води до когнитивни и физически увреждания. Той се дължи на мутации в MECP2 гена, който произвежда протеина, отговорен за регулирането на генната експресия в мозъка.
Изследователите установяват, че много от мутациите в гена MECP2 не разрушават протеините и са развиват в участъци, които влияят върху начина на свързване на MECP2 с ДНК. Нарушената връзка може да забави мозъчното развитие.

Разпознаването на видовете мутации – път към персонализираната медицина

Д-р Антъни Белтран, първи автор на проучването, споделя: „Ако се научим да разпознаваме кои мутации дестабилизират протеина и кои променят функцията му, но не го дестабилизират, ще открием по-ефективни форми на лечение. Ще има медикаменти, които стабилизират протеина, и такива, които блокират негова функция. С други думи, ще се приближим с още една, при това много важна, крачка към персонализираната медицина.“

Доминантни и рецесивни заболявания

Колегите на Белтран откриват още, че начинът, по който мутациите причиняват дадена болест, често определя дали тя ще е рецесивна или доминантна. Доминантно е генетичното заболяване, причинено от едно копие на мутирал ген. Рецесивно е заболяване, причинено от две копия на мутирал ген, по един от двамата родители.

Мутациите, отговорни за рецесивните заболявания, по-често дестабилизират протеините, докато мутациите, отговорни за доминантните, нарушават други аспекти от функцията на протеините – взаимодействието с ДНК или с други протеини например.

Рецесивна генетична мутация може да причини наследствена ретинална дистрофия

Испанските учени откриват, че рецесивна мутация в CRX протеина, който играе важна роля за функцията на очите, причинява значителна нестабилност на протеина. Това от своя страна увеличава риска от наследствена ретинална дистрофия.

Наличието на две различни доминантни мутации означава, че протеинът остава незасегнат, но все пак не функционира нормално. Те водят до ретинално увреждане, въпреки непроменената му структура.

База данни с мутирали протеини

Екипът стига до своите заключения благодарение на създадената огромна база данни с варианти на протеините, наречена Human Domainome 1. В каталога са включени над половин милион мутации от 522 човешки протеинови домейни – частите от протеина, които определят функцията му.

Протеиновите домейни са специфични участъци, които могат да се сгъват, да изграждат стабилна структура и да изпълняват функция, независима от останалата част на протеина.

Научен експеримент върху дрожди с цел откриване на мутации

Каталогът Human Domainome 1 е създаден чрез системно заместване на всяка аминокиселина във въпросните домейни с цел да се открият всички възможни мутации. Ефектът от тези мутации върху стабилността на протеина се наблюдава след добавянето на мутирали протеинови домейни в клетки на дрожди. Трансформираните дрожди успяват да произведат един вид мутирал протеинов домейн. Ако мутиралият протеин е стабилен, дрождовите клетки се развиват добре. Ако не е, растежът им е бавен.

С помощта на специална техника учените правят така, че само дрождовите клетки, които произвеждат стабилни протеини, да оцеляват и да се размножават. Сравнявайки честотата на всяка мутация преди и след растежа на дрождите, те откриват кои мутации запазват стабилността на протеините и кои я нарушават.

Базата данни Human Domainome 1 е 4,5 пъти по-голяма от предходните и въпреки това покрива едва 2,5% от известните човешки протеини. Колкото повече се обогатява каталогът, толкова по-лесно ще се открият мутациите, които причиняват заболявания и нестабилност на протеините.

Междувременно учените могат да използват данните от тези 522 протеинови домейна при изучаването на сходни протеини.

„С други думи, информацията за един протеинов домейн може да ни помогне да предскажем как мутациите биха повлияли на други протеини от същото семейство или с подобна структура“, отбелязва проф. Бен Ленър, също автор на изследването.

» Руски учени откриха алтернативен начин за диагностициране на наследствени заболявания

Ограничения на проучването върху мутациите, причинители на наследствени заболявания

Испанският екип изследва изолирани протеинови домейни, а не цели протеинови дължини. В живите организми протеините взаимодействат с другите части на протеина и с други молекули в клетката.

Възможно е също така проучването да не показва как мутациите се отразяват на протеините в тяхната естествена среда, тоест в човешките клетки.

* Ben Lehner, Site saturation mutagenesis of 500 human protein domains, Nature, 2025.