За истинското лице на варицелата и за ваксината, която я предотвратява

Варицелата е остро инфекциозно заболяване, причинявано от херпесен вирус, чийто единствен източник на зараза е болният човек. Била е позната още през IX век, когато Разес (известен още като Абу Бакр Мухаммад ибн Закария ал-Рази) - персийски лекар, философ, алхимик и учен, я разграничава от вариолата (едрата шарка). Като самостоятелно заболяване е обособена през 1772 г. от Вогел.

Варицела зостер вирусът представлява значително предизвикателство за общественото здраве като причинител на варицела и херпес зостер, предвид високата му преносимост и потенциала за тежки усложнения.

С какво причиняващият варицела и херпес зостер вирус е по-различен от останалите, защо „варицела партитата“ не са добра идея, каква е историята зад ваксината срещу това заболяване и какво разбрахме за нея за последните почти 40 години.

› Варицела и Херпес зостер се причиняват от един и същи вирус

› Варицелата разкрива истинското си лице

› Имуноглобулини и ацикловир в борбата с варицелата

› Пътят на ваксината започва от едно бащино обещание

› Разлики между vOka и дивия тип VZV

› Лицензирани ваксини срещу варицела

› Ваксина срещу варицела при имунокомпрометирани индивиди

› Ползи от ваксината

› Имунен отговор към VZV

› Нежелани реакции от ваксината

› Възможно ли е да се заразим от ваксиниран човек

› Херпес зостер не бива да бъде подценяван

› Терапевтични ваксини срещу херпес зостер

› Херпес зостер след ваксинация срещу варицела

› Колко дълъг е имунитетът, осигурен от ваксината срещу варицела

› Науката продължава да работи

Варицела и Херпес зостер се причиняват от един и същи вирус

Варицела – зостер вирусът (Varicella zoster virus –VZV; Human herpesvirus 3 – HHV3) принадлежи на семейството на херпесните вируси. Характерно за тях е, че причиняват латентна инфекция в различни органи и тъкани на гостоприемника. Остават със заразения индивид през целия му живот, често без да причиняват симптоми.

Мястото на латентната инфекция варира сред херпесните вируси. Варицела зостер вирусът се „настанява“ в невроните на периферните ганглии, както и т.нар. Herpes simplex virus (HSV).

Месеци до години след отзвучаване на варицелата, „заспалият“ VZV може да се активира отново и да причини херпес зостер (известен още като шарка при възрастните хора).

Варицелата разкрива истинското си лице

В края на 60-те и началото на 70-те години на миналия век става ясно, че варицелата далеч не винаги е безобидно детско заболяване и може да доведе до сериозни усложнения (включително смърт), най-често при кърмачета, възрастни и имунокомпрометирани хора.

Това е времето, когато медицината върви с бързи крачки напред. Въведени са терапии за някои видове рак при децата, трансплантациите на тъкани стават реалност. Прилаганите лечебни подходи нерядко потискат имунната система.

Появява се „сцена“, на която варицела зостер вирусът може да разкрие пълния си потенциал. 30% от децата с левкемия, които са се разболели от варицела, са развили висцерално дисеминирано заболяване със 7% смъртност. Но варицела зостер вирусът може да бъде изпитание и за напълно здрави иначе хора. Макар и рядко, както децата, така и възрастните с варицела, получават усложнения като енцефалит, менингит и тежки вторични бактериални (стрептококови, стафилококови) инфекции.

Варицела по време на бременност може да причини вродено заболяване на плода, тежка варицела при новороденото, или да доведе до херпес зостер в ранното детство. Резултатът може да са обширни неврологични аномалии, като умствена изостаналост, слепота, глухота и други нежелани изменения. Вътреболничното предаване на VZV често нарушава работата на здравните заведения.

Хората, които не са се срещнали с VZV в ранните си години, също не са пощадени и може да развият тежка и понякога фатална варицела. Този проблем е особено често срещан сред лица, които имигрират в държави от умерения пояс, идвайки от тропически страни, където VZV се разпространява слабо, което прави варицелата необичайна в детството.

Да не забравяме и това, че варицела зостер вирусът е един от най-инфекциозните познати агенти.

Преди въвеждането на ваксината срещу VZV (1995 г.) варицелата е била важен фактор за заболеваемост и смъртност в САЩ, причинявайки годишно около 4 милиона случая, от 10 500 до 13 000 хоспитализации и от 100 до 150 смъртни случая.

Имуноглобулини и ацикловир в борбата с варицелата

През 60-те години на ХХ век за лечение на тежка варицела при имунокомпрометирани деца в САЩ е изпробвана пасивна имунизация, състояща се в инжектиране на предварително образувани специфични антитела срещу VZV.

Препаратът е наречен варицела зостер имуноглобулин и осигурява защита от усложнен ход на болестта, ако се приложи в рамките на 1-2 дни след евентуалното заразяване с VZV. Експозицията на вируса обаче не винаги може да бъде своевременно разпозната. Освен това са нужни големи количества от този продукт, а той не достига и се отпуска само след молба до Центъра за контрол и превенция на заболяванията в САЩ (CDC). Много нуждаещи се деца не успяват да го получат.

В тези години става достъпен противовирусният (противохерпесният) препарат ацикловир, но използването му не винаги успява да спаси живота на имунокомпрометирани пациенти с тежко протичаща варицела.

Става ясно, че единственото, което може да помогне, е ваксина.

Пътят на ваксината започва от едно бащино обещание

Зад големите открития често стои нечия драматична лична история. Ваксината срещу варицела не прави изключение. Тя е дело на японския лекар Мичиаки Такахаши (1928 – 2013 г.) от университета в град Осака. През 1964 г. 3-годишният му тогава син се разболява от варицела, заразявайки се от дъщерята на съседско семейство в Хюстън, където д-р Такахаши е на специализация. Ето какво си спомня бащата почти половин век по-късно за онези кошмарни дни и нощи в интервю пред „Financial Times“, дадено през 2011 г.

„Симптомите му прогресираха бързо и се влошиха. Температурата му се покачи и той започна да се задъхва, изпитвайки проблеми с дишането. Всичко, което можехме да направим с жена ми, беше да го наблюдаваме денем и нощем“.

С времето състоянието на детето се подобрява и здравето му се възстановява. Това преживяване обаче отваря очите на д-р Такахаши и му позволява да оцени тежестта на варицелата. И там, до леглото на малкото момче, където е отправял безброй молитви за изцелението му, той дава обещание. За да спести на други деца и родители кошмара, през който семейството му току що е преминало.

„Осъзнах, че трябва да използвам познанията си за вирусите, за да разработя ваксина срещу варицела!“.

Направената от проф. Такахаши ваксина срещу варицела зостер вируса спада към групата на т.нар. живи атенюирани ваксини. За да я получи, той изолира вирус от пълните с течност мехури по тялото на тригодишно дете с типична за варицела симптоматика. Фамилията на детето е Oka и оттук идва името на ваксиналния щам - vOka. След продължително култивиране в лабораторни условия той е отслабен, за да не може да причинява заболяване, но да е в състояние да предизвика изграждането на имунен отговор срещу изходния болестотворен вирус (така наречения див тип вирус). Следва поредица от клинични проучвания както в Страната на изгряващото слънце, така и в САЩ.

Първото клинично изпитване в САЩ е при деца с левкемия. Преди да бъде поставена ваксината, приемът на антитуморни лекарства от малките пациенти е прекратен за две седмици. Целта е да се даде възможното на тялото им да изгради желания имунен отговор срещу варицела, тъй като използваните при левкемия лекарства често оказват имуносупресивен ефект.

Получените положителни резултати не само демонстрират ефикасността на ваксината, но и окуражават проучването й при иначе здрави деца.

През 1986 г. японското правителство одобрява ваксината срещу варицела за употреба при лица на 12 и повече месеца.

През 1995 г. тя получава зелена светлина и в САЩ, първоначално като схема с 1 доза, последвано от препоръка за 2 дози през 2006 г. Към 2021 г. ваксината срещу варицела се прилага рутинно в 44 държави, а в много други е препоръчителна.

Разлики между vOka и дивия тип VZV

В генома на vOka се откриват редица (до 42 на брой) промени (мутации), които липсват в дивия тип варицела зостер вирус. Все още не е напълно изяснено точно кои от тях са отговорни за „затихването“ на vOka.

В клиничната практика е общоприето, че ако ваксинираният развие тежък обрив, нежелани неврологични събития или други признати усложнения на VZV, които са времево или по друг начин свързани с поставянето на ваксината, причината за проблема трябва да бъде установена. Необходимо е да се изключи инфекция с див тип VZV или дори с друг инфекциозен агент, включително herpes simplex virus.

Вероятно поради наличието на множество мутации, настъпили по време на „опитомяването му“ (атенюацията), vOka не е в състояние да възвърне болестотворния потенциал на родителския вирус (дивия тип вирус).

Лицензирани ваксини срещу варицела

Всички налични ваксини срещу варицела съдържат атенюирания щам vOka. Изключение прави ваксина, която се използва в Южна Корея (SuduVax) и е разработена в тази страна.

Сред лицензираните ваксини, използващи vOka, са Varivax (Merck), Varilrix (Glaxo Smith Kline) и Okavax (Biken). В Китай се използват 4 различни ваксини, базирани на vOka.

Някои фирми (например Merck и Glaxo Smith Kline) предлагат комбинирана ваксина срещу морбили, паротит, рубеола и варицела (MMRV) за употреба при деца на възраст от 12 месеца до 12 години.

Ваксина срещу варицела при имунокомпрометирани индивиди

Поставяне на живи атенюирани ваксини при пациенти с компрометирана имунна система не се препоръчва! Причината е, че макар и отслабен, вирусът (в случая vOka) може да е предизвикателство за тях и сериозно да застраши здравето им. През годините такива хора, в изключително редки случаи, са получили живата ваксина срещу варицела, главно поради това, че към момента на поставянето й проблемите с имунната им система все още не са били диагностицирани.

Както при вируса на морбили, защитата от варицела при имунокомпрометирани индивиди зависи основно от колективния имунитет, чието постигане изисква широко прилагане на ваксината.

Живата атенюирана ваксина срещу варицела (vOka) не се използва и при бременни жени, както и при бебета под 9-месечна възраст.

Ползи от ваксината

Публикация в J. Infect. Dis. от 2022 г. представя обобщени данни от проучвания върху ефективността на ваксината срещу варицела за превенция на заболяването през първите 25 години от програмата за прилагането й в САЩ.

Заключението е, че една доза ваксина срещу варицела осигурява умерена защита (82%–85%) срещу заболяване с всякаква тежест и висока защита (100%) срещу тежко заболяване, с известно намаляване на защитата с течение на времето.

Програмата с 1 доза (1995–2006 г.) е оказала значително влияние върху честотата както на варицелата, така и на тежкия изход от нея (намаление със 71%–90%). Тази схема на прилагане на ваксината обаче не е предотвратявала напълно нивото на предаване на инфекцията в общността и някои огнища са продължили да се появяват дори при силно ваксинирани популации.

Две дози ваксина срещу варицела подобряват ефективността на ваксината с поне 10% срещу заболяване с всякаква тежест.

Тази схема на приложение е предизвикала по-нататъшен спад както в честотата на заболяването, така и на тежкия изход от него, а също и в броя и размера на огнищата. Няма доказателства за намаляване на ефективността при схемата с две дози от ваксината.

 През 2012 г. е отчетено понижение на хоспитализациите при варицела с 93%. Смъртните случаи през 2012–2016 г. са с 94% по-малко, отколкото през 1990–1994 г. При деца и юноши на възраст под 20 години смъртните случаи от варицела са спаднали с 99%.

Употребата на ваксина срещу варицела е довело до изграждането на колективен имунитет, който предпазва хората, които не могат да бъдат ваксинирани. Честотата на варицела сред кърмачетата – група, която не отговаря на условията за поставяне на ваксината – е намаляла с 90% от 1995 г. до 2008 г.

Ако ваксиниран човек се разболее от варицела (наречена пробивна варицела), симптомите обикновено са леки.

Ваксината срещу варицела може да бъде ефективна и когато се приложи след излагане на вируса, потенциално предотвратявайки или намалявайки тежестта на заболяването. В идеалния случай тя трябва да бъде въведена в рамките на 3 до 5 дни след срещата с вируса.

Имунен отговор към VZV

Имунният отговори към VZV след прекарана варицела или поставена ваксина включва образуване на антитела (хуморален имунен отговор), както и изграждане на клетъчен имунен отговор. Антителата (т.нар. неутрализиращи антитела) се свързват с вируса и възпрепятстват навлизането му в клетката, т.е. инфектирането й. Клетъчният имунитет разпознава и унищожава вече заразените клетки и има решаващо значение за оздравителния процес при варицела, а също и за предотвратяване на появата и възстановяване от херпес зостер.

Клетъчният имунитет към VZV се осъществява от специфични клетки на имунната система (Т лимфоцити и естествени клетки убийци - NK клетки).

Той намалява с времето, особено след 50-годишна възраст. Предполага се, че това е причината по-възрастните индивиди (в допълнение към имунокомпрометираните пациенти) да страдат по-често от херпес зостер.

Нежелани реакции от ваксината

През 2019 г. списание Open Forum Infect. Dis. публикува цялостен преглед на профила на безопасност на ваксината срещу варицела, основан на данни за нежелани събития, събирани в продължение на 22 години след пускането й на пазара. В периода от 17 март 1995 г. до 16 март 2017 г., в света са приложени над 212 милиона дози от тази ваксина. Най-често докладваните нежелани събития са варицела, обрив и повишена температура. Съобщенията за нежелани реакции са намалели с течение на времето: от около 500 на милион дози през 1995 г. до приблизително 40 на милион дози през 2016 г.

Сериозните нежелани реакции представляват 0,8 съобщения на милион дози.

Усложненията са много редки и включват дисеминирани инфекции, пневмония, хепатит и менингит, най-често се развиват при хора с неправилно работеща имунна система. Специално внимание заслужава предизвиканият от VZV менингит, който може да се появи във всеки момент след прекарана варицела или прием на ваксина (vOka) и е описан при имунокомпрометирани пациенти, но и при иначе здрави хора. Към 2021 г. са известни 12 имунокомпетентни деца, които са развили менингит като усложнение на херпес зостер, свързан с ваксината срещу варицела. Четири от тях са двукратно имунизирани.

Докуменитрани са общо 86 случая на смърт след поставяне на жива атенюирана ваксина срещу варицела. Имунокомпрометираните хора изглежда са най-застрашени от фатален изход. За 25 години опит с тази ваксина в САЩ са описани 6 фатални случая вследствие на ваксина срещу варицела зостер вирус, всички при деца или възрастни с имунна недостатъчност (двама от тях са получили жива ваксина срещу херпес зостер).

Възможно ли е да се заразим от ваксиниран човек?

При огромния брой поставени дози ваксина (над 212 милиона) са идентифицирани не повече от 11 такива случая. Предаването на vOka изисква наличието на множество лезии по кожата на ваксинирания. За избягване на тази минимална възможност специалистите съветват лицата с обрив, свързан с ваксината, да избягват контакт с чувствителни хора с висок риск от тежки усложнения от варицела.

Херпес зостер не бива да бъде подценяван

Херпес зостер се характеризира с болезнен, едностранен везикулозен обрив. Смята се, че приблизително 30% от хората развиват херпес зостер месеци до години след клинично изявената варицела. Наблюдава се често при възрастни хора или имунокомпрометирани индивиди. Може да предизвика различни усложнения. Най-честото сред тях е дългосрочната нервна болка (постхерпетична невралгия). Тя се появява там, където е бил локализиран обривът и понякога продължава месеци или години след изчезването му.

Постхерпетичната невралгия е изключително болезнена и може да попречи на ежедневието и да влоши качеството на живот на пациентите. Засяга около 10% до 18% от хората с херпес зостер. Рискът от настъпването й се увеличава с възрастта. Хората под 40 години рядко изпитват това страдание.

Други усложнения включват загуба на зрение (при т.нар. херпес зостер офталмикус, особено уязвими са пациенти с ХИВ), бактериални инфекции на кожата (в засегнатите от обрива участъци); пневмония, проблеми със слуха, енцефалит (възпаление на мозъка) и смърт. Има съобщения, че херпес зостер е свързан с повишен риск от настъпване на инсулт.

Терапевтични ваксини срещу херпес зостер

От 2006 г. насам се предлага жива атенюирана ваксина срещу херпес зостер (Zostavax), която съдържа същия щам на VZV като ваксините срещу варицела (vOka), но е с по-висока активност. На 1 юни 2025 г. Европейската комисия оттегли разрешението за употреба на Zostavax на територията на Европейския съюз по искане на Фирмата – производител (Merck Sharp & Dohme B.V.), продиктувано от търговски съображения.

Срещу херпес зостер е налична е и рекомбинантна субединична ваксина (Shingrix), одобрена от Администрацията за храни и лекарства в САЩ (FDA) през 2017 г., а година по-късно и от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА). Тя съдържа белтък от обвивката на VZV (gE) и адювант (AS01B) - вещество, което усилва имунния отговор. Shingrix е предназначена за възрастни на 50 и повече години, но може да се прилага и при хора на и над 18 години, които са с повишен риск от херпес зостер.

Публикация в списание “Nature” от пролетта на 2025 г. докладва способността на живата анетюирана ваксина срещу херпес зостер да намалява риска от деменция (с 20%) при възрастни хора.

Херпес - Зостер след ваксинация срещу варицела

При разработването на ваксината срещу варицела през 70-те години на ХХ век едно от основните безпокойства на учените е, че vOka вероятно също ще причини латентна инфекция с възможна последваща активация. Очакванията бяха херпес зостер да стане по-често срещан след ваксинация, отколкото след инфекция с див тип VZV.

Тази тревога стимулира провеждането на множество изследвания в търсене на отговор. Ранните клинични проучвания при деца с левкемия не откриха такова хипотетичното увеличение на случаите на херпес зостер при ваксинираните. Нещо повече, те демонстрираха, че честотата на херпес зостер в тази група е намалена.

 Резултатите бяха потвърдени и при други проучвания, включително при две големи проучвания, проведени в периода 2005 - 2009 г. и 2004 – 2014 г. Те анализираха електронни бази данни и показаха намаляване на случаите на херпес зостер при ваксинирани лица със 72% - 79%. Предполага се, че реактивирането на vOka, водещо до херпес зостер, се случва поне седем пъти по-рядко в сравнение с дивия тип VZV. Защитата срещу херпес зостер е неочаквана полза от употребата на ваксината срещу варицела и се нуждае от допълнително изясняване.

Дългосрочните наблюдения предполагат, че латентното състояние на съдържащия се във ваксината вирус (vOka) може да осигури предимство. Смята се, че е възможно периодично да настъпва асимптоматичното му реактивиране, което повишава имунитета срещу варицела (играейки ролята на своеобразен бустер).

Въпреки това, когато се развие херпес зостер, дължащ се на vOka, той не изглежда по-лек от този, причинен от дивия тип VZV.

Колко дълъг е имунитетът, осигурен от ваксината срещу варицела?

По информация от Националната здравна система в Обединеното кралство (NHS) от 17 март 2024 г., след 2 дози, ваксината срещу варицела осигурява около 98% защита при деца и около 75% защита при възрастни. Допълнителни бустерни дози не са необходими.

Науката продължава да работи

Последните постижения в технологията на ваксините, включително РНК ваксини, вирусни векторни ваксини и ваксини с вирусоподобни частици, предлагат обещаващи възможности за създаване на ваксини с подобрен профили на безопасност и траен имунитет.

Учените не спират да работят върху усъвършенстването на ваксините срещу варицела зостер вируса. Би било чудесно да разполагаме с ваксина, която не оставя след себе си следа под формата на латентно присъствие на съдържащия се в нея вирус, да е приятелски настроена и към имунокомпрометирани хора и да осигурява надежден имунитет. Защото здравето и животът са най-голямата ценност.