Изключително редки мутации в 10 гена повишават риска от развитие на шизофрения

След като сравняват геномите на повече от 121 000 души, учени от международния консорциум SCHEMA успяват да установят група от изключително редки мутации в 10 гена, които увеличават драстично риска от развитие на шизофрения. Второ изследване, което включва 320 400 души, достига до 287 области в генома, свързани с риска от заболяването. Двете изследвания подчертават новия възглед за шизофренията като прекъсване на връзката в синапса и показват как различните видове генетични вариации, които засягат едни и същи гени, оказват влияние върху риска от различни психични и неврологични разстройства.

Изследванията

Екипът на SCHEMA, който е ръководен от учените от Broad Institute на Масачузетския технологичен институт и Харвард, секвенира цели екзоми на 24 248 души, които страдат от шизофрения и на 97 322, които са здрави. Доброволците в проучването са от САЩ и Европа.

Изследователите дешифрират напълно техните ДНК и сравняват наборите от малки мутации, присъстващи както в кодиращите части на генома, така и в онези области, които не участват пряко в производството на протеини. Така успяват да идентифицират изключително редки варианти в 10 гена. Те пречат на клетките да произвеждат функционален протеин с пълна дължина на гена.

„Всеки човек има приблизително един процент възможност да развие шизофрения през целия си живот, но ако притежава една от тези мутации, рискът вече става 10%, 20% и дори 50%“, обяснява доц. Бенджамин Нийл, заместник-директор на Програмата по медицинска и популационна генетика в Broad Institute и директор по генетика в Центъра за психиатрични изследвания „Стенли“.

Тези гени показват наличието на дисфункция в синапса, където невроните се свързват и контактуват помежду си. И точно тази дисфункция е възможната причина за шизофренията.

Особено ясно това проличава при два от гените – GRIN2A и GRIA3, където синапсът е ключов елемент, свързан със заболяването. Двата гена кодират част от глутаматния рецептор, клетъчна антена, открита в синапса, която позволява невроните да получават химически сигнали помежду си. И до момента има предположения, че наличието на глутамат е свързано с шизофренията. Настоящото изследване обаче дава първото солидно генетично доказателство. GRIN2A е изключително активна в мозъка по време на юношеството, а това е времето, когато се появяват първите симптоми на шизофренията.

Изследователите признават, че все още не са напълно наясно как тези гени играят роля за развитието на шизофренията, но за сметка на това са категорични, че изследването им ще доведе до нови изводи.

Второто проучване, което е осъществено от Консорциумът по психиатрична геномика (PGC), в който се включват и учените от Broad Institute, изследва общите генетични вариации при 76 755 души с шизофрения и 243 649 здрави доброволци.

Учените откриват 287 части на генома, които имат участие за риска от поява на шизофрения. Откриват и други 120 гена, които увеличават потенциално риска от заболяването. Анализът показва, че тези геномни райони са активни най-вече в мозъка и са свързани с механизми, които пряко въздействат върху функцията на невроните, например, като организацията и структурата на синапсите.

Според проучването на PGC мутациите, кодиращи протеина GRIN2A, са много чести и променят гена като увеличават риска от шизофрения с 1,06 пъти. Според SCHEMA тези мутации са изключително редки и увеличават риска 24 пъти.

Въпреки различията обаче, фактът, че установеното от двете проучвания е свързано със сходни групи гени и биологични механизми, предполага, че генетичните открития се насочват към основните аспекти на биологията на шизофренията. Или както коментира доц. Нийл: „Виждаме препокриване, което показва връзка между синаптичната биология и риска от шизофрения“.

Бъдещето на този вид изследвания

„Откриването на десетте гена е преломен момент в изследванията на шизофренията, защото всеки един от тях осигурява солидна основа за началото на биологично изследване. Те обаче са само началото на генетичното откритие. Ние имаме доказателства, че има много повече гени за откриване. Нуждаем се от по-големи размери на пробата, за да го направим“, казва доц. Бенджамин Нийл и допълва, че колкото повече части от пъзела съберат, толкова по-добър ще е погледът им върху шизофренията, но и върху начините, по които да помогнат на страдащите от нея.

Изследователите смятат още, че резултатите от двете проучвания показват как заболяването започва чрез аномалиите в синапсите или в резултат на загубата им. Това дава възможности за много по-ранно диагностициране и лечение.

„Предстои ни много работа, както и да научим много повече за това какво правят тези гени и какви са биологичните последици от генетичните вариации. Този подход е от решаващо значение по отношение представата ни как работи генетиката при мозъчните разстройства“, споделя д-р Марк Дейли, основател на отдела за аналитична и транслационна генетика в Масачузетската болница, асистент в Медицинското училище в Харвард и един от авторите на проучването на PGC.

Секвенирането на ДНК на хиляди хора дава възможност на учените да видят кои точно гени имат значение. Подобни открития отварят пътя към създаването на нови терапии, които ще лекуват основната причина на заболяването.

„Психиатричните разстройства са черна кутия от години. За разлика от рака или сърдечносъдовите заболявания, за тях има много малко биологични улики за механизмите на заболяванията. И това е причината да не сме в състояние да разработим толкова нужните нови лечения“, казва генетикът и психиатър Тарджиндер Сингх, водещ анализатор на проучването, осъществено от PGC и участник в това на SCHEMA.

Изводите от двете изследвания са резултат от научна работа в продължение на десетилетие, ръковедена от Центъра „Стенли“ и още няколко десетки институции в света.

Изследванията на двата екипа

Целта и на двата проекта е да се съберат и сравнят ДНК от голям брой хора. Изследователите от PGC създават набор от данни, в който са включени 320 400 души от европейски, афроамерикански, латиноамерикански, еврейски и източноазиатски произход. Учените от SCHEMA включват подгрупа от над 121 000 души.

От 2009-а екипът на PGC реализира все по-големи проучвания за целия геном като каталогизира общи генетични вариации, допринасящи за риска от шизофрения.

От своя страна SCHEMA е консорциум, създаден през 2017 г. Екипът му се фокусира върху екзома, който кодира протеин и представлява 2% от генома. Търси варианти, които променят значително способността на гена да произвежда функциониращи протеини.

Изследванията на двата екипа съдържат данни, които да бъдат обект на научни изследвания през следващите десет години.

А Тарджиндер Сингх е убеден, че двете проучвания са станали възможни както на ангажимента на двете организации да споделят проби и данни на хора от целия свят, така и заради невероятния напредък на геномните технологии и изчислителните инстументи през последните две десетилетия.

Двете изследвания са публикувани заедно в списанието Nature.

Полезни съвети за шофиране при шизофрения - видео