Потисната генна експресия в мозъка на ембриона - причина за шизофрения в зряла възраст

Ново изследване на експерти от медицинското училище „Weill Cornell“ сочи, че причина за отключването на шизофрения може да се окажат множеството промени в мозъчните клетки през първия месец от ембрионалното развитие.

Резултатите от научния труд са публикувани на 17.11.2021 г. в списание „Molecular Psychiatry“. Екипът използва стволови клетки от здрави хора и от пациенти, диагностицирани с психичното заболяване. Те създават миниатюрни триизмерни мозъци в лабораторни условия, наречени още органоиди. Сравнителният анализ на двете групи изкуствено създадени мозъци разкрива, че намалената експресия на два гена възпрепятства нормалното ранно развитие и води до недостиг на мозъчни клетки.

Уголемени вентрикули и изменения в мозъчната кора при починали пациенти с шизофрения

Според водещия автор д-р Дилек Чолак, асистент по невронауки в института „Feil Family Brain and Mind“ и Центъра за неврогенетика, откритието може да даде отговори на някои въпроси, свързани с шизофренията. Нейните симптоми обикновено се проявяват в зряла възраст, но изследвания върху починали пациенти със заболяването, показват наличие на уголемени кухини, известни като вентрикули, и изменения в слоевете на мозъчната кора, които най-вероятно са възникнали в много ранен етап от тяхното развитие.

Д-р Чолак уточнява, че хипотезата за отключването на шизофрения още по време на ембрионалното развитие*, не е от днес, но досега никой не е откривал доказателства в нейна подкрепа.

Д-р Майкъл Нотарас, който ръководи изследването, създава органоидите от стволови клетки от 21 човешки донори. По този начин екипът му успява да култивира мозъчна тъкан, която да носи специфичния генетичен материал на всеки отделен човек. В следващата фаза изследователите използват РНК секвениране на отделни клетки от здрави хора и от шизофреници, за да сравнят генната експресия в тях.

Д-р Чолак споделя: „Открихме една и съща особеност при всички болни донори, макар проявите на психичното заболяване да са били различни при всеки от тях.“

Липса на два гена, които определят правилното развитие на човешкия мозък

Пробите от пациенти с шизофрения се характеризират с потисната експресия на два ключови за развитието на мозъка гени – регулаторът на генна експресия BRN2 и протеинът pleiotrophin, който стимулира клетъчния растеж. В резултат се забавя производството на мозъчни клетки, а вече произведените започват да умират много по-бързо. Добавянето на липсващия регулатор BRN2 възстановява процеса на производство, а на протеина pleiotrophin предпазва клетките от бърза смърт. Предстои да се проведат допълнителни проучвания, които, ако потвърдят резултатите на д-р Чолак и д-р Нотарас, имат потенциал да се превърнат в отправна точка при разработването на нови, насочени терапии за корекция на генетичните промени в специфични мозъчни клетки.

Д-р Нотарас допълва: „Смятам, че постигнахме голям успех, защото намерихме научни доказателства за действието на определени механизми в клетката, които вероятно определят вероятността човек да развие шизофрения след години. Може би е време да потърсим нов отговор на въпроса кога всъщност се отключва заболяването, което ще ни помогне да създадем и нови методи за превенция и лечение.“

Д-р Чолак и колегите й използват създадените триизмерни миниатюрни мозъци, за да определят ролята на всеки вид клетки и да разберат как точно генетичните фактори и заобикалящата среда си взаимодействат, за да доведат то отключване на шизофрения. Един от фокусите на тяхната работа пада върху ендотелните клетки, които изграждат обвивката на кръвоносните съдове, и отделят важната имунна молекула цитокин. Учените откриват голямо количество клетки, подобни на ендотелните, в мозъка на психично болните донори, и предполагат, че те са предизвикали твърде силна имунна реакция в отговор на инфекция.

Според д-р Чолак е възможно именно на високата концентрация на ендотелни клетки да се дължи връзката, която експертите откриват между инфекциите при бременни мишки и развитието на шизофрения.

Експертът не изключва органоидите, създадени от стволови клетки, да послужат и при изследване на други мозъчни нарушения, които също се проявяват на по-късен етап от живота, като например болест на Хънтингтън и болест на Алцхаймер. 

* Notaras, M., Lodhi, A., Dündar, F. et al. Schizophrenia is defined by cell-specific neuropathology and multiple neurodevelopmental mechanisms in patient-derived cerebral organoids. Mol Psychiatry. 2021.