Пълна регресия на метастатичен меланом след сърдечна операция

Лекарите от Кралската болница в Аделаида (Royal Adelaide Hospital), Австралия, съобщават за пълна регресия на метастазите на меланома при мъж на 65 години, която настъпва без да е лекуван за рак, а след сърдечна операция и постоперативна инфекция. Определят ситуацията като изключителна, защото тя предполага, че при подобни обстоятелства интензивното активиране на имунната система очевидно допринася за унищожаването на тумора.

Историята на австралийския фермер

Сега мъжът е на 65 години, а здравословните проблеми започват, когато е на 59. Фермер е в един от селските райони на Южна Австралия.

Първата тежка диагноза, която чува, е, че има злокачествен меланом в лявата предна част на гръдния кош. Следва операция, а онкохирурзите отстраняват тумора. Хистопатологичният анализ показва, че туморът е с дебелина от 3,5 милиметра. С това перипетиите на австралиеца не свършват. Претърпява втора операция, която е свързана с отстраняването на разсейките на мястото, където преди е разположен тумора. Онколозите извършват и биопсия на сентинелния лимфен възел в лявата подмишница, която установява, че няма ракови клетки. След пет месеца правят отново компютърна томография на мозъка, шията, гръдния кош, корема и таза – признаци на рецидив няма.

Три месеца по-късно е срещата на мъжа с кардиохирург, тъй като междувременно откриват, че има тежка аортната стеноза. Възходящата му аорта е силно разширена, три коронарни артерии са засегнати силно. В случаи като този операцията е наложителна. И така докато го подготвят, лекарите откриват подозрителния 24-милиметров лимфен възел на лявата подмишница. За съжаление биопсията показва значителна туморна инфилтрация, тоест ракът започва да се разпространява и да обхваща още органи. Назначените изследвания потвърждават наличието на метастази. Те са открити в областта на трахеята, в черния дроб, близо до панкреаса и в лявата бедрена кост.

Генетичният анализ на тумора разкрива наличието на мутация V600E в гена BRAF . Мутациите в гена BRAF се откриват при приблизително 50% от меланомите, а мутацията V600E е причина за близо 90% от BRAF мутациите, които се наблюдават при тези видове рак на кожата.

Онкоспециалистите обясняват, че генът BRAF кодира протеин, който участва в клетъчния растеж чрез поредица от биохимични реакции, наречени MARK път, който предава информация до клетъчното ядро. Мутацията V600E поддържа BRAF протеина постоянно активен. По този начин раковите клетки получават непрекъснато сигнал за делене.

В случаи като този онколозите предлагат комбинация от лекарства, които блокират мутиралия протеин и инхибитори на друг сигнален път – MEK. Това е изпитано и често води до регресия на метастазите.

За съжаление три седмици след като започва лечението с дабрафениб (BRAF инхибитор) и траметиниб (MEK инхибитор), мъжът получава сериозни странични ефекти – висока температура, симптоми, подобни на грип и силна умора. Лекарите първо спират лечението, а малко по-късно го възстановяват, но медикаментите са в по-малки дози. Месец по-късно започват проблемите с черния дроб, след което екипът спира окончателно този вид терапия.

През това време обаче заболяването прогресира. Лимфните възли в лявата подмишница и тези, които са близо до панкреаса се увеличават. Онколозите опитват втора комбинация. Оказва се, че и тя не е подходяща за мъжа и я спират на шестия ден.
На практика целенасоченото лечение е около два месеца, при това бива прекъсвано на няколко пъти. Това е крайно недостатъчно, за да има надежда, че болестта може да бъде контролирана.

Докато вървят опитите на онколозите да се справят с туморите, състоянието на сърцето се влошава. Мъжът почти не може да върви. Налага се операция. Така пет месеца след поставянето на диагнозата „Метастатичен меланом“, хирурзите извършват сърдечна операция.

Сърдечната операция

Интервенцията е особено сложна. Кардиохирурзите заменят аортната клапа с биопротеза, извършват няколко коронарни байпаса и заменят разширената част на възходящата аорта.

Операцията е успешна, но настъпват усложнения. Инфектира се мястото на раната на крака, където е взета сафенозната вена за байпаса. Оказва се, че раната не е заздравяла добре.

Месец по-късно правят нова операция, за да почистят раната и да отстранят мъртвата тъкан.

Ремисията

Три седмици след операцията на сърцето онколозите подготвят мъжа за имунотерапия. Голямата изненада идва по време на компютърна и РЕТ томографиите, които се правят, за да бъде оценена степента на заболяването. И точно тези изследвания показват, че метастазите в лимфните възли, черния дроб и костите са изчезнали.

Подобно развитие на ситуацията кара онколозите да вземат решение да не започват веднага имунотерапия. Избират вариант да наблюдават редовно мъжа и да започнат лечението единствено в случай на рецидив.

„Шест години след диагностицирането на метастачното заболяване, прегледите не показаха признаци за рецидив нито в лимфните възли, нито в други органи. Продължаваме са го наблюдаваме и правим компютърна томография на всеки шест месеца“, пишат авторите По Лиу и Майкъл Браун, онколози от Медицинския факултет в Аделаида в статия, публикувана в списанието BMJ Case Reports.

Хипотезите

Как може да бъде обяснена подобна ремисия? Според авторите няколко седмици лечение не могат да обяснят трайното изчезване на метастазите. Факт е, че лекарствата, които използват водят до свиване на тумора, но рядко се случва той да изчезне изцяло и за дълго време. За съжаление преживяемостта дори в най-добре проведените клинични проучвания е между 11 и 15 месеца, казва д-р По Лиу.

При фермера от Южна Австралия обаче тези лекарства биват прилагани за кратко заради нежеланите реакции.

„Продължителната ремисия след пет години без поддържащо лечение е следователно изключително необичайна. Тя не съответства на това, което човек би очаквал от кратък и прекъснат ефект само върху MARK пътя“, пишат онколозите.

Възможно ли сърдечната операция, която не е свързана с рака, да е причината за пълната и трайна регресия на метастатичния меланом, е основният въпросът. Вероятно отговорът се крие в силното активиране на имунната система, което е провокирано от операцията. Този вид интервенция и особено кардиопулмоналния байпас представлява значителна атака върху тялото.

Освен хирургичната травма операция от подобен мащаб предизвиква интензивна и широко разпространена възпалителна реакция. Контактът на кръвта с изкуствените повърхности на системата за екстракорпорално кръвообращение, която замества временно помпената функция на сърцето и функцията за оксигенация на белите дробове, активира вродената имунна система, която е и първата линия на защита на тялото.

Увредените клетки освобождават молекули и протеини на топлинния шок. Реакцията е съпроводена с производството на множество провъзпалителни цитокини. Тези молекули предупреждават имунната система за наличието на опасност и помагат да бъдат разпознати анормални елементи, включително някои антигени на повърхността на туморните клетки.

Към това се прибавят и други механизми, например, протеинът HMGB1, който клетките освобождават, когато са под стрес, и ДНК фрагменти от увредени клетки могат да образуват комплекси. Те от своя страна активират рецептор, наречен TLR9, който се намира на повърхността на определени имунни клетки, а това стимулира производството на провъзпалителни цитокини. В този момент дендритните клетки улавят фрагменти от туморни клетки, а след това ги представят на Т-лимфоцитите, които могат да разпознаят и унищожат меланомните клетки.

Авторите подчертава, че случаите на спонтанна регресия на меланома в следствие на хирургична травма или следоперативна инфекция са редки.

Има 76 подобни, описани в медицинската литература, от 1866 г. до момента.

При меланома спонтанното изчезване на метастазите обаче остава изключително рядко явление – случва се при един на 400 души. Най-често изчезват кожни или метастази на лимфните възли, но изчезването на чернодробни и костни лезии, както при този пациент, е сред най-редките случаи в световната литература.

Авторите смятат, че тъй като заболяването прогресира непосредствено преди операцията, а след нея ракът изчезва, то явно възпалението след операцията прекратява толерантността на имунната система към тумора, тя разпознава меланомните антигени и предизвиква силен отговор, с който елиминира раковите клетки.

Това е хипотезата на авторите, а две години по-късно тя се потвърждава.

Пациентът развива алергия към пчелна отрова. След ужилване той прави анафилактична реакция. Дотогава е жилен десетки пъти и никога не е имал проблем.

Алергия, която се появява късно при възрастни хора, отразява дълбока промяна в ориентацията на имунната система.

„Едновременно съществува силен противотуморен отговор, а две години по-късно появата на новата алергия създава имунологичен отпечатък. Това предполага, че операцията и усложненията след нея са препрограмирали трайно имунния баланс на пациента, увеличили са неговата реактивност към антигени“, смятат По Лиу и Майкъл Браун. Те не изключват и други хипотези. Например, възможността за кръстосана реактивност и за спонтанна регресия.

Най-важното обаче е, че инфекцията на мястото за венозен достъп удължава възпалителната стимулация, за която се смята, че насърчава имунния отговор срещу тумора.