Неотложна необходимост от промяна в парадигмата за лечение на болните с COVID-19 и намаляване риска от тежки усложнения

В резултат на извършено проучване по литературни данни за симптомите, патофизиологията, патогенезата и патологоанатомичната находка за известните към момента факти по динамика на процеса при болни с Covid-19 бяха сравнени с тези, намерени при друго заболяване, описано в медицинската литература от началото на ХХ век. Установи се над 95% сходство с припокриване на находките. Общото между двете заболявания е, че техният общ знаменател е свързан с кръвосъсирването и съпровождащите ги тежки тромбоемболични проблеми в малките съдове. Това се отчита като водещо усложнение при болнитe с Covid-19, а така също и при сравняването му с другото тежко заболяване, завършващо често с фатален край, описано за първи път през 1925 г. от д-р Е. Мошковиц и носещо неговото име /E. Moschcowitz) Archives of Internal Medicine в 1925 г./. Дефинира се като „Тромботична тромбопенична пурпура”(ТТП). Същата представлява кръвно заболяване, проявяващо се с неврологична сиптоматика, което е много сходно с описаното при болните с Covid-19. То се придужава от генерализирани микротромбози в малките съдове, често водещи до фатален край. Лечението му е с плазмафереза и преливане на прясно замразена плазма. Този лечебен подход намалява рисковете от усложнения и фатален край с 50%.
Направеното сравнително проучване дава шансове, ако се приложи без загуба на време и при болните с Covid-19, да намалеят усложненията и рискът от фатален край с 50% за десетки и стотици болни у нас, както и за хиляди и десетки хиляди тежко болни по света.
Необходимо е да се поговори за неизползваните още възможности за оптимизиране терапията и намаляване тежките усложнения и рисковете от фатален край, преди да има специфично лечение. Симптоматичното лечение при болните с Covid-19 не намалява значимо рисковете от усложнения, а специфично лечение още не е създадено и никой не може да се ангажира кога ще го има. Очевидно има остра необходимост от подобряване и развитие на терапията, съобразно обобщаването и анализирането на натрупвания опит.

Опитът в целият свят от последните месеци е наложил необходимостта от широко ползване на плазмотерапията. Тя се прави не само с плазма, съдържаща антитела срещу вируса, но и за стабилизиране на плазмените фактори в кръвта и намаляване риска от тежки последици от тромбоемболизъм, развитие на инсулти, инфаркти и фатален край.

Какво е основното и водещото от известното досега в симптомите, патофизиологията, патогенезата и патологоанатомичната находка при болните с Covid-19?

Оказва се все повече, че СOVID-19 може да бъде нещо повече от респираторно заболяване и се присъединява към редиците на другите "големи имитатори" болести, които могат да изглеждат като почти всяко друго болестно състояние. Може да бъде стомашно-чревно заболяване, причиняващо само диария и коремна болка. Може да причини симптоми, които могат да бъдат объркани с настинка или грип. Да причини треска, хрема, загуба на вкус и мирис, мускулни болки, умора, диария, загуба на апетит, гадене и повръщане, обриви по цялото тяло и области на подуване и зачервяване само на няколко места по кожата. При по-тежко протичащо заболяване се съобщават за проблеми със сърдечния ритъм, сърдечна недостатъчност, увреждане на бъбреците, объркване, главоболие, неврологична сиптоматика, припадъци, синдром на Гилен-Баре (СГБ) /остра, демиелинизираща полиневропатия, характеризираща се най-често със симетрична слабост в крайниците и загуба на сухожилно-надкостните рефлекси. Автоимунно заболяване, което се проявява след инфекциозно заболяване /23 април 2020 г. Medscape/. Ефективно е лечението единствено с плазмафереза.

При заразените с Covid-19 се оказва, че може да няма водеща симптоматика. Затова при определяне стратегията и тактиката при терапията следва да се търси общност в патофизиологините и патологоанатомичите характеристики. Според проф. Александър Цанков, учен по патология с български корени, завеждащ отдела по хистопатология и аутопсия на Института по медицинска генетика и патология на Университетската болница в Базел, Швейцария, при аутопсии на над 20 починали от Covid-19 се установяват: високо кръвно налягане, наднормено тегло, имат тежка атеросклероза. около 35% от пациентите имат диабет, хронична бъбречна недостатъчност и при повечето преобладава кръвна група А.

„Най-важното е, че всички тези рискови фактори имат общ знаменател – нарушено е функционирането на клетките, които тапицират от вътрешната страна кръвоносните съдове ендотелните клетки. При огледа малките кръвоносни съдове в белия дроб са пълни с червени кръвни телца. Тези малки съдове бяха много разширени и се виждаха малки тромбози, въпреки че пациентите бяха получавали лечение с антикоагуланти.” Според проф. Александър Цанков има някакъв много силен стимул, който кара кръвта да се съсирва и пречи на еритроцитите да текат адекватно. Пациентите с коронавирус относително дълго време са стабилни, а после изведнъж се влошават. Внезапното съсирване на кръвта, което настъпва в много различни органи, е възможното обяснение на това влошаване /COVID-19 уврежда кръвоносните съдове и кара кръвта да се съсирва /Актуална медицина https://www.credoweb.bg/publication/121770/covid-19-uvrezhda-kravonosnite-sadove-i-kara-kravta-da-se-sasirva Страница 28.4.2020/.

Проучвания на български учени, започнали още през 2010 г. от Института по биология и имунология на размножаването на Българската академия на науките (ИБИР-БАН), ги насочват към това, че свръхреакция на един сложен белтъчен комплекс, наречен инфламазома NLRP3, е в основата на тежките усложнения при COVID-19. Откритието на български учени, че т.нар. „инфламатоза” води до тежки феномени на кръвосъсирването в малките кръвоносни съдове, идва да обясни какво и защо се случва при болните с Covid-19. Инфламазомата е молекулен сензор в клетките, който реагира на среща с патоген и/или клетъчна увреда, в резултат на което се отделят сигнали за възпаление и може да настъпи и особен вид клетъчна смърт - пироптоза. При това клетките се разпукват и освобождават огромно количество сигнали за възпаление и опасност, на които реагират съседни клетки от тъканите, както и клетки на имунната система. Инфламазомата е част от механизмите на вродения имунен отговор и дълги години се считаше, че присъства само в имунните клетки. Наскоро стана ясно, че такъв комплекс има и в други клетки, като тези в дихателните пътища, както и клетките, изграждащи кръвоносните съдове. Проф. д-р Сорен Хайрабедян и проф. Красимира Тодорова от ИБИР-БАН показват през 2016 г. за първи път в литературата /Nature Sci Reports 2016/ възможност тази инфламазома да активира дори в епителни клетки, което да доведе до сигнали за възпаление и клетъчна смърт. ”Първите данни за тежка дихателна недостатъчност в резултат на т.нар. „цитокинова буря” и сепсис ни наведоха на мисълта, че именно този сложен молекулен комплекс може да има връзка с това, тъй като блокирането на инфламазомата в експериментални модели на сепсис спира процеса“, посочват учените. При по-висок вирусен товар или при наследствено предразположение към по-силна от нормалната реакция, инфламазомата в епителните клетки на белия дроб, както и в клетките на малките съдове, може да се активира. Съвсем нови научни статии от 20-23 април 2020 г. потвърждават това при пациентите с COVID-19, показвайки тежки феномени на кръвосъсирване в малките съдове, информират учените. „Описаните по-горе феномени, характерни за болните с Covid-19, се споделят от много други учени от целия свят. Лекари в детската болница на Лонг Айлънд забелязват десетина пациенти с COVID-19 - всички с еднакви симптоми: треска, обрив и други възпалителни симптоми, наподобяващи токсичен шок и Болест Kawasaki, която може да доведе до животозастрашаващо увреждане на сърцето, ако не се лекува" Предупреждава се за „алармираща нова информация“ за COVID-19 при деца, развиващи сериозни възпалителни заболявания и токсичен шок, и подозират COVID-19. /Мелиса Русо от NBC в Ню Йорк, публикувано на 2 май 2020 г., актуализирано на 4 май 2020 г./

Вече е установено по категоричен начин наличието на основен феномен от най-висока степен рисков по важност за живота на пациента, а именно: При пациентите с COVID-19 има тежък феномен на кръвосъсирване в малките съдове, както и в епителните клетки на белия дроб съдове. Установяването на основната патофизиологична и патологоанатомична находка позволява да се формулира на този етап и водещият терапевтичен проблем при Covid-19. Актуалността и важността на описаната находка в епителните клетки на малките съдове и формулираният тежък феномен на кръвосъсирване ще останат основен по важност проблем за опазване живота на пациентите и след намиране специфично лечение.

Доказано е, че 7 /седем/ дни преди проява на животозастрашаващата т.нар. цитокинова буря в кръвта значимо се покачват стойностите на Т-цитотоксичните клетки.

Какво означава за лекаря в практиката да знае 7 дни предварително, че има покачване на Т-цитотоксичните лимфоцити? Това означава, че има даден  бонус от 7 дни на разположение, за да се подготви и да не допусне безконтролното развитие на животозастрашаващото състояние т.нар.„цитокинова буря”.

Защо не се използват възможности за специални /шпули/ фирмени филтри за почистване на кръвта от животозастрашаващите количества цитокини, отделяни при масовото разпукване и смърт на клетките мишени? Този процес може да бъде поставен в значителна степен под контрол. В случая при болни, заразени с Covid-19 имунната система на организма се насочва да унищожава не вирусния причинител, а увредените от вируса клетки в белия дроб или друг орган мишена. Този процес се среща и при трансплантирани болни и също би могъл да е под контрол. /”Какво стои в основата на различието в тежестта на заболяването при COVID-19?„ Ню Рошел, Ню Йорк, 29 април 2020 г./

Изследователите съобщават за значителна и положителна връзка между количеството вирус, присъстващо в пробата на гърлен тампон, и тежестта на болестта COVID и повишените възпалителни фактори. Доказана е отрицателна корелация между вирусното натоварване на SARS-CoV-2 и лимфоцитите, като CD4 + и CD8 + T лимфоцити, които се борят с инфекцията. Това означава,че колкото е по-голям вирусният товар, толкова по-ниски са Т-лимфоцитите и по-тежък Т-клетъчният имунен дефицит и по-слаба е имунната защита срещу вируса. Така при предварителното изследване на клетъчния имунитет още при постъпването в болницата лекарят ще може да знае тежестта на проблема при конкретния болен, дори и да е безсимптомен.

Възникват въпроси! Във водещите медицински академични структури /Медицински факултети, Институти, академии и др./, където има необходимата апаратура, защо не се изследват тези показатели от Т-клетъчния имунитет и не се подпомагат така  лекуващите лекари?
Имахме от преди години обосновка за възможно приложение на плазмаферезата с плазмообмен и плазмозаместване, както и някои  други  екстракорпорални пурификационни технологии при онкоболните. С години и десетилетия натрупваните  знания  се оказаха навременни, за да стигнем доста бързо до допускането, че биха били приложими и при болните с Covid-19. Биха се забавили процедурите по апробирането и клиничното внедряване, ако не се намери сходно заболяване, при което да има опит и се повлиява успешно с плазмафереза и последващо плазмапреливане. Както писахме в началото, поставихме си за задача да търсим в медицинската литература от последните 30-40 и повече години данни за наличието на заболяване или синдром /съчетание от симптоми/, описано в медицинската патология, което да се доближава по симптоматика, патофизиология и патологоанатомична находка при болните с Ковид-19.

Отдавна забравеното заболяване на Мошковиц

Тази идея дойде, споделяйки я с мой познат колега от години доц. д-р И. Гигов – хематолог. Той знаеше за някои разработки отпреди години , за регистрирани патенти за доразвитие и приложение на плазмаферезата при онкоболни. Посъветва ме да  търся по литературни данни едно отдавна регистрирано и много тежко  заболяване с висока смъртност - т.нар. болест на Мошковиц. Описано е в медицинската литература като синдром на Мошковиц - болест на кръвта с неврологична симптоматика. Заболяването е описано за първи път през 1925 г. и носи името на откривателя си. Дадено е и друго име - Тромботична тромбоцитопенична пурпура. Това е. животозастрашаващо заболяване, което се характеризира с особена комбинация от клинични находки и симптоми - треска, тромбоцитопения, неврологични отклонения, лекостепенно нарушение в бъбречната функция и образуване на тромбоцитни тромби в микроваскулатурата. Финият баланс в тази система поддържа кръвта течна. Един от тези фактори се нарича фактор на фон Вилебранд – заема ключова роля в болестта на Мошковиц. Факторът образува големи комплекси, наречени мултимери. Те се отлагат по нежния ендотелен слой, покриващ вътрешността на кръвоносните съдове. Дразненето на ендотелните клетки води до активацията им, отключваща каскада от реакции, завършващи с микротромбози. Единственият доказан терапевтичен подход за лечение и намаляване смъртността с 50% е плазмафереза с последваща плазматерапия.Тъй като плазмафереза не се извършва във всяка болница, то се препоръчва терапията да започне с вливане на плазма, докато пациентът се придвижи до специализирано заведение. „Съвременното лечение с плазмафереза значително е намалило смъртността и остатъчните дефицити сред пациентите, като повече от половината от тях се възстановяват без трайни изменения в неврологичната и бъбречната функция. /Мошковиц - болестта на кръвта с неврологична симптоматика, д-р Александра Игнатова 11 септември 2019.  - Научно-публицистична здравна статия Puls.bg https://www.puls.bg/aktualno-c-6/moshkovits-bolestta-na-krvta-s-nevrologichna-simptomatika-n-35457/

Други публикации по темата: Тромботична тромбоцитопенична пурпура /Cleve Clin J Med. 2008 May; 75(5):369-75). Crowther MA George JN. Division of Hematology, McMaster University,Hamilton, Ontario, Canada. PubMed/ Тромботичната тромбоцитопенична пурпура (ТТП) е спектър от синдроми, които се характеризират с особена комбинация от клинични находки и симптоми: треска, тромбоцитопения, неврологични отклонения, лекостепенно нарушение в бъбречната функция и образуване на тромбоцитни тромби в микроваскулатурата.
При сравнение при пациентите с COVID-19 се установява същият тежък феномен на кръвосъсирване в малките съдове епителните клетки на белия дроб, както и в епителните клетки на малките съдове. На основата на направения от нас сравнителен анализ следва изводът, че при двете сравнително еднакви заболявания, обозначавани с различни наименования, се установяват еднакви патофизиологични и патологоанатомични находки. Това дава основание да се приеме аргументирано предположение, че двете заболявания имат общ произход и общи механизми на клетъчно и молекулярно ниво. Резултатите от сравнителния анализ дават основание за предположението, че би било възможно да се окаже успешно провеждане на лечението и при двете заболявания с метода на центрофужна плазмафереза с плазмообмен /плазмаексчейндж/ с допълнително преливане на прясно замразена плазма с антитела срещу Ковид-19. Засега те се водят различни заболявания, но не би било изненада, ако се окажат един ден едно и също с общ вирусен причинител. Принудени сме да поставяме многократно в медиите и пред отговорните държавни институции предлагания от нас апаратурен подход за плазмафереза с плазмаобмен и плазматерапия.

Повече информация за автора, доцент Вл. Манев, клиничен имунолог