Жените боледуват по-често от болестта на Алцхаймер заради високата активност на гена USP11

Учени от Университета Case Western Reserve в Кливланд, САЩ, установяват, че повишената уязвимост на жените към болестта на Алцхаймер се дължи отчасти на високата активност на гена USP11 (убиквитин специфична пептидаза 11).

Откритието

Изследователите откриват механизъм в тъканта на мозъка, който може да даде обяснение защо жените по-често стават жертва на болестта на Алцхаймер.

Рисков фактор се оказват нарушенията в процеса на свързване на пептида убиквитин с тау протеина.

Учените се фокусират върху изследването на ензими, които взаимодействат с неправилно нагънати тау протеинови молекули. И това е обяснимо, тъй като точно тау молекулата допринася за развитието на деменцията.

Екипът се интересува от това как молекулите на тау протеина са свързани с убиквитина, който си взаимодейства и с други протеини и участва в процесите на разграждане на отработените молекули на тези съединения.

За да получат отговор на въпроса, който ги вълнува, молекулярните биолози проследяват процеса в нервните клетки както на няколко възрастни жени и мъже, така и на мъжки и женски мишки.

Резултатите

Анализът показва, че ензимът USP11 пречи на тау протеина и убиквитина да си взаимодействат, като прекъсва връзките между тези молекули.

Оказва се още, че концентрацията на този протеин е в пъти по-голяма в клетките и на жените, и на женските мишки. Това, казват учените, се дължи на факта, че генът USP11 се намира в женските Х хромозоми.

Като изхождат от анализа на тези резултати, изследователите повреждат едно от копията на USP11 в генома на женските мишки, предразположени към развитието на болестта на Алцхаймер. След това проследяват какви са последиците от редактирането на генома.

Редактирането на генома води до намаляване на случаите на когнитивно увреждане при гризачи, а натрупването на тау протеина в невроните на мозъка им се забавя значително.

„Особено развълнувани сме от откритието, защото то дава основата за разработването на нови невропротективни медикаменти“, казва ръководителят на проучването професорът по патология от Медицинското училище „Хауърд Т. Карснер“ в Университета Case Western Reserve Дейвид Канг.

Проф. Канг подчертава и друго от значенията на изследването им – възможността да постави рамка за идентифицирането на други Х-свързани фактори, които могат да доведат до по-високи нива на тауопатия (събирателен термин за няколко невродегенеративни заболявания, свързани с развитието на деменция) при жените.

>>> Мутация в гена MGMT е причина жените да страдат по-често от болестта на Алцхаймер

Както специалистът подчертава, едно от обясненията за по-голямата уязвимост на жените към болестта на Алцхаймер е, че при тях количествата на отлагане на тау протеин в мозъка са много по-големи.

„Когато конкретен тау протеин вече не е нужен за функционирането на нервната клетка, той се отделя за унищожаване и изчистване. Понякога обаче процесът се нарушава, което кара тау да се присъедини патологично към нервните клетки. В резултат на това нервните клетки се разрушават при състояния, които наричаме тауопатии, а най-известното от тях е болестта Алцхаймер“, разяснява проф. Дейвид Канг.

Ученият обяснява още, че процесът на елиминиране на излишния тау започва с добавянето на химическия маркер убиквитин. Неговото наличие върху тау бива регулирано от система от ензими, които добавят или премахват маркера.

Дисфункцията на този иначе балансиран процес може да доведе до необичайно натрупване на тау при болестта на Алцхаймер, а екипът на проф. Канг търси отговор на въпроса защо става така. Както пояснява специалистът по патология, учените търсят повишена активност на ензимната система, която контролира отстраняването на маркера убиквитин. Правят го, защото прекомерното активиране може да провокира патологично натрупване на тау.

„Решихме, че ако успеем да установим това, то може да ни осигури надеждна основа за създаването на ново лекарство, което да възстанови нормалния баланс на нивата тау в мозъка“, споделя още проф. Дейвид Канг.

Най-важният извод от изследването е установеното, че нивата на USP11 в мозъка на жените са много по-високи в сравнение с тези на мъжете.

Друг от изводите е, че нивата на USP11 си взаимодействат изключително активно с тау патологията на мозъка при жените, но не и при мъжете.

Не на последно място изследователите виждат, че след като елиминират генетично USP11 в мишия модел на мозъчна тау патология, то женските гризачи се оказват защитени както от нея, така и от когнитивно увреждане. Срещу тази патология са защитени и мъжете, но в степен по-ниска от жените.

Изводът, който екипът прави е, че резултатите показват как прекомерната активност на ензима USP11 при жените води до повишената им чувствителност към тау патология при болестта на Алцхаймер.

>>> Възможна е връзка между нарушенията в циркадния ритъм и болестта на Алцхаймер

„USP11 е ензим, а ензимите могат да бъдат инхибирани фармакологично. Надяваме се, че ще успеем да разработим лекарство, което ще действа по същия начин и ще защити жените, при които има много по-висок риск от развитието на болестта на Алцхаймер“, споделя проф. Дейвид Канг.

Резултатите от проучването са публикувани в списание Cell.

За болестта на Алцхаймер

Данните на СЗО показват, че 55 000 000 души в света са с деменция. Една от най-честите причини за нея е болестта на Алцхаймер, която се открива в 60% – 70% от случаите.

>>> Стимулирането растежа на неврони възстановява паметта при мишки с Алцхаймер

Заболяването води до смъртта на мозъчните клетки, което от своя страна провокира сериозното и трайно намаляване на мисловните, поведенческите и социалните умения на хората, страдащи от болестта.

За д-р Дейвид Канг

Д-р Дейвид Канг е професор по патология в Медицинския факултет на кливландския Университет Case Western Reserve. Има докторска степен по неврология от Калифорнийския университет в Сан Диего. Преподава няколко години в Националния университет в Сеул. През 2012 г. започва работа в Института за болестта на Алцхаймер, а от 2021 г. е част от катедрата по патология на Медицинския факултет на Университета в Кливланд.

Научните интереси и изследвания на проф. Дейвид Канг са насочени към молекулярните пътища, които са в основата на протеинопатията и невротоксичността при болестта на Алцхаймер и свързаните с нея деменции, сред които фронтотемпоралната деменция и амиотрофичната латерална склероза, известна още като болестта на Лу Гериг или на Шарко.

Проф. Канг и екипът му търсят отговор на въпросите, свързани с патологичното стареене на мозъка при деменция.