Мозъчният тумор се синхронизира с циркадните ритми на тялото, за да расте

Акценти

Учени от Вашингтонския университет откриват, че туморът при пациенти с глиобластом – един от най-смъртоносните видове рак, нараства, когато се синхронизира с циркадните ритми на тялото.

Лабораторните и животинските изследвания показват, че когато лечението се насочи към циркадните сигнали, развитието на тумора се забавя значително. Синхронизацията донякъде обяснява различния ефект от терапията с дексаметазон в зависимост от времето на прием.

Това е поредното доказателство за ролята на хронотерапията – съобразяване на лечението с естествените ритми на тялото с цел забавяне хода на рака.

› Циркадни ритми и биология на човека

› Вътрешен часовник на глиобластома

› Хронотерапия: Синхронизация на лечението на рак с циркадните ритми

› Как циркадните ритми влияят върху действието на стероидните хормони

› Прекъсване на хронологичните цикли на тумора

› Синхронизация на туморите и определяне на времето за прием на медикаменти

› Роля на глюкокортикоидите в лечението на рак

› Приложения в клиничната практика

Циркадни ритми и биология на човека

Почти всяка човешка клетка има свой биологичен часовник, който пък се управлява от основния, в мозъка. Вторият координира биологичните ритми, за да могат клетките и тъканите да са в синхрон с времето от денонощието. Този процес се нарича синхрония.

Вътрешните часовници регулират жизнени функции като сън, будуване, хранене и телесна температура. Без регулация естествените процеси в организма нямаше да бъдат постоянни, което би нарушило нормалното им протичане.

Учените обаче откриват, че глиобластомът се е научил да следва циркадните ритми, за да оцелява и да расте.

» Приключи фаза 1 от тестване на имунотерапия срещу агресивни форми на рак на мозъка при деца

Вътрешен часовник на глиобластома

Глиобластомът е един от най-често срещаните злокачествени видове рак на мозъка. Той е агресивен и към момента нелечим. Учени от Вашингтонския университет в Сейнт Луис твърдят, че туморът има свой собствен вътрешен часовник, който се синхронизира и възползва от естествените ритми на човешкото тяло. Целта му е да „улови“ освобождаваните през деня стероидни хормони като кортизола, които му помагат да нараства. Блокирането на циркадните сигнали отвън забавя развитието на глиобластома и хода на болестта.

Резултатите от проучването са публикувани на 12.12.2024 г. в списание Cancer Cell.

Хронотерапия: Синхронизация на лечението на рак с циркадните ритми

„Предишно наше изследване ни помогна по-лесно да забележим повтарящия се модел. Клинични данни, клетки от пациенти и миши модели с глиобластом – всичко ни показваше, че химиотерапията е най-ефективна около часа на събуждане сутрин, когато започва денят. Това ни накара да се замислим дали този вид тумор не е „научил“ и не „следи“ часовете от денонощието“, пояснява първият автор на новото проучване Мария Гонзалес-Апонте.

Джошуа Рубин, професор по педиатрия и невронауки в медицинското училище към Вашингтонския университет, вярва, че откритието на колегите му може да помогне за удължаване периода на преживяемост, ако провеждането на терапията съвпадне като време с различните циркадни ритми.

Как циркадните ритми влияят върху действието на стероидните хормони

Откритието е важно, защото касае начина, по който туморът реагира на лекарството дексаметазон – синтетичен стероид, предписван обикновено на пациентите с глиобластом с цел намаляване мозъчния оток след лъчетерапия и операция. Изследването показва, че приемът на медикамента сутрин ускорява растежа на тумора при лабораторни мишки, докато приемът му вечер го забавя.

Гонзалес-Апонте допълва: „От години знаем, че лечението с дексаметазон дава противоречиви резултати, без обаче да знаем защо. Сега имаме обяснение – наличието на дневни ритми при глиобластома може би влияе на действието на лекарството дексаметазон в зависимост от това в коя част от деня се приема.“

» Молекулен анализ дава надежда за лечение на мултиформен глиобластом (най-агресивната форма на мозъчен тумор)

Прекъсване на хронологичните цикли на тумора

Всеки ден, преди човек или животно да се събуди в отговор на дневната светлина или друг вид външна стимулация, мозъкът изпраща сигнал до надбъбречните жлези да започнат производството на стероидни хормони, наречени глюкокортикоиди. Те отговарят за добре познатата реакция „бий се или бягай“ и за регулирането на някои много важни биологични процеси, включително метаболизма и имунитета.

При нормални обстоятелства нивата на глюкокортикоиди се повишават значително всеки ден, непосредствено преди събуждане. Според Апонте глиобластомът използва този пик, за да се синхронизира с процесите в човешкото тяло.

Синхронизация на туморите и определяне на времето за прием на медикаменти

За да се опита да наруши способността на тумора да разпознава часовете от денонощието, Апонте решава да промени дневните ритми на тялото гостоприемник.

Тя поставя болни лабораторни мишки в клетки, в които светлината може да се включва и изключва с таймер. Ученият непрекъснато променя часа и периода, когато в клетката е светло, като по този начин предизвиква промени в циклите на животните. По различния час, в който мишките започват да бягат в колелото, Апонте се убеждава, че наистина е успяла да промени циркадните им ритми.

„Обикновено те въртят колелото през нощта и по-рядко през деня. Когато разместихме светлите часове в клетките, ние ги принудихме да се синхронизират наново“, казва още тя.

Във втората фаза от научния експеримент екипът започва да следи развитието на раковите клетки в туморите. Специалистите прилагат иновативен подход за онагледяване експресията на clock гените в раковите клетки, като събират данни на всяка минута в продължение на дни. Те се натъкват на два clock гена – Bmal1 и Per2, които променят циклите си на действие всеки път, когато и мишките променят своите.

Гените Bmal1 и Per2 действат по един и същи начин в момента, в който мишките се качат на колелото. Това означава, че раковите клетки синхронизират повторно своя цикъл на действие, когато животните променят времето на бягане в колелото. Туморите са в синхрон и с циркадните ритми на мишките, които се будят и спят по естествения за тях начин, без външна намеса.

Роля на глюкокортикоидите в лечението на рака

Глюкокортикоидите са само един от циркадните сигнали, които доказано се синхронизират в клетките на тялото. Те са важни за лечението на раковите заболявания, защото синтетичните версии на тези стероидни хормони понякога се предписват във високи дози за облекчаване симптомите на раково болни пациенти след операция или терапия.

Дексаметазонът също е вид синтетичен глюкокортикоид. В повечето случаи той се приема по време на химиотерапия с цел да намали отока на мозъка след операция и лъчетерапия. Въпреки честата му употреба обаче лекарите и учените остават със смесени чувства по отношение на ефективността му. Според едни той наистина облекчава състоянието на пациентите, а според други по-скоро го влошава.
Гонзалес-Апонте смята, че ако глиобластомът има свои надеждни циркадни ритми, то реакцията му на дексаметазон би трябвало да зависи единствено от часа, когато пациентът го приема.

Екипът извършва серия от експерименти, които показват, че глюкокортикоидите наистина ускоряват или потискат растежа на туморните клетки в различните часове от денонощието. Учените установяват, че при болните мишки, които получават дексаметазон сутринта, туморът нараства значително, за разлика от онези, които го получават вечер или по друго време на денонощието.

Приложения в клиничната практика

Американските учени продължават да изследват механизмите, по които мозъчният тумор расте, взаимодействието му с другите клетки в мозъка и реакцията при различни форми на лечение. Все пак те са категорични, че времето също е променлива с огромно значение.

Базирайки се на публично достъпни данни за пациенти с рак, екипът установява, че хората с глиобластом живеят 60% по-дълго, ако туморът им експресира по-малко от глюкокортикоидния рецептор. Затова решават да проведат повече клинични изследвания, при които няма сутрешен прием на дексаметазон.

За да оценят потенциала на хронотерапията при различните видове рак, учените трябва да разберат как се формират и синхронизират дневните ритми в отделните тъкани.Важно е как циркадните ритми регулират биологичните процеси на тумора в клетката и тъканта.

Според Ерик Херцог, старши автор на проучването, новото откритие може да улесни персонализирането на пациентската грижа, като помогне на лекарите да преценят кога е най-добре да се приема дадено лекарство.