Рискови при белодробна артериална хипертония са 20 мутации на гена ACVRL1

Изследователи от Центъра за биомедицински изследвания и технологии към Националния изследователски университет „Висша школа по икономика“, от Московския държавен университет „Ломоносов“ и Градската болница № 29 „Н. Бауман“ откриват 20 опасни мутации в гена ACVRL1, които представляват риск за хората, страдащи от белодробна артериална хипертония.

Мутациите в гена ACVRL1

Началото на проучването е свързано с клинични данни за двама пациенти, които са с белодробна артериална хипертония и при които се оказва, че стандартното генетично изследване не успява да установи причината за заболяването.

„При нито един от пациентите не бяха открити известни патогенни варианти. И двамата обаче имаха мутации в гена ACVRL1 близо до мястото на свързване на АТФ (аденозинтрифосфат - фундаментална биохимична молекула, която съхранява и транспортира енергия вътре в клетките, за да подсигури всички жизненоважни процеси). И това ни накара да проучим кои промени в този ген биха могли да бъдат свързани с белодробната артериална хипертония“, разяснява Мария Попцова, директор на Центъра за биомедицински изследвания и технологии и един от авторите на проучването.

В гена ACVRL1 се съдържат инструкции за сглобяване на ALK1 рецепторния протеин. Той се намира на повърхността на съдовите клетки и помага за предаването на сигнали, които са важни както за развитието, така и за функцията на съдовете. За да бъде предаден сигналът, молекулата аденозинтрифосфат (АТФ) трябва да влезе в АТФ – свързващия джоб, който представлява малка вдлъбнатина в структурата на протеина.

Ако мутацията промени формата или химичните свойства на джоба, тогава пред АТФ има два варианта: да се свърже с протеина много силно или много слабо. И в двата случая предаването на сигнала е нарушено, тоест, протеинът трябва не само да улови АТФ молекулата, но и да я използва своевременно за следващата стъпка в сигналната верига.

Оказва се, че 20 от 32-та варианта на гена показват нарушено свързване АТФ.

Проучването

Научната група изследва как заместванията на аминокисилините в протеина ALK1 влияят върху структурата на АТФ - свързващия джоб. За да го направят, учените използват метода на молекулярната динамика - компютърна симулация, която им позволява да проследят във времето поведението на атомите на протеина и свързаните с тях молекули.

В статията, в която представят изследването и резултатите, публикувана в списанието Journal of Structural Biology, авторите отбелязват: „Молекулярната динамика се използва широко за анализ на конформационна динамика на протеини и нуклеинови киселини, изучаване на механизмите за свързване на лиганди, прогнозиране на стабилността на мутантни протеини и моделиране на мембранни системи. Молекулярната динамика предоставя механистична информация за патогенността на аминокиселинните замествания и особено тези, които се срещат в активните места на протеините.“

Изследователите потвърждават ефективността на подхода като използват варианти на ACVRL1, които вече са определени като патогенни или за вероятно патогенни. И веднага след това тестват всички варианти на гена, които са описани в генетични бази данни, но все още са диагностично неясни.

В резултат на тестовете и анализите установяват, че от 32-та варианта 20 показват нарушено свързване на АТФ. Това кара учените да предложат тези мутации да бъдат класифицирани отново, но вече като вероятно патогенни.

Екипът тества и мутации, които все още не фигурират в базите данни, но е напълно възможно да са появят при някои от пациентите.

Има и варианти, които стандартният алгоритъм не успява да класифицира надеждно, така че девет от 12-те подобни също са поставени в графата на вероятно патогенните.

Мария Попцова обяснява още как фактът, че има генни промени, невинаги означава,че те са причина за заболяването.

„Поняко диагностика включва варианти с несигурно клинично значение, например, ДНК се различава от нормалната ДНК, но тъй като заболяването е рядко, то има твърде малко данни, за да се определи със сигурност, че заместването е опасно. В този случай е полезно именно моделирането. Въпреки че не заместват клиничната диагностика или лабораторните експерименти, изчисленията предоставят допълнителна и важна помощ при интерпретирането на редки генетични варианти в случаите, когато експерименталните данни са недостатъчни“, казва Мария Попцова.

Основният извод, който авторите правят е, че както отслабеното, така и засиленото свързване на АТФ могат да бъдат паногенни механизми.

За белодробната артериална хипертония

Белодробната артериална хипертония е рядко, тежко и инвалидизиращо заболяване, при което кръвоносните съдове в белите дробове стават твърде тесни или твърди, а това увеличава налягането в белодробните артерии и затруднява сърцето да изпомпва кръв.

Казано още по-просто, това е състояние на повишено кръвно налягане в артериите на белите дробове. Постепенно този процес води до претоварване на дясната страна на сърцето и до сърдечна недостатъчност. Причините за заболяването са много и за съжаление невинаги стават ясни още в началото.

Белодробната артериална хипертония може да е следствие на наследственост, но също така и резултат от приема на лекарства, а дори е възможно да се дължи на външни фактори. Има хора, при които заболяването се развива и поради генетични промени, които засягат функцията на съдовете.