Аномалии в два гена са причина за синдрома на наследствена костномозъчна недостатъчност

Учени от Университета в Киото, Япония, установяват, че герминативните мутации (генетични промени, които възникват в половите клетки) в гените SLF2 и SMC5 причиняват синдром на наследствена костномозъчна недостатъчност и показват предразположеност към развитието на миелодиспластични синдроми.

Синдромът на наследствена костномозъчна недостатъчност

Синдромът на наследствената костномозъчна недостатъчност ( IBMFS) представлява група от заболявания, при които наследствени генетични аномалии нарушават способността на костния мозък да произвежда достатъчно здрави кръвни клетки. Хората, страдащи от този вид заболявания, са изложени на повишен риск от развитието на миелодиспластични синдроми (MDS). Това са група от видове рак на кръвта, при които костният мозък произвежда излишък от анормални кръвни клетки и недостатъчно количество здрави.

Когато диагностицират едно от тези заболявания при малки пациенти, то най-често лекарите предполагат, че причината е в основната генетична аномалия в зародишната линия. Факт е, че при много пациенти генетичната основа и механизмите на развитие на този вид заболявания остават неизвестни. В последните години с напредването и постиженията в областта на геномния анализ, биват откривани все повече гени, които са в основата на тези болести.

Преди това изследване екипът от Университета в Киото съобщава, че вариантите на зародишната линия в гените SLF2 и SMC5 причиняват синдром на Ателис. Заболяването е вид неврологично разстройство, което често бива съпроводено с кръвни аномалии.

Докато проследяват пациентите с този синдром, екип изследователи от Университета в Киото установява, че някои от тях са развили миелодислапластични синдроми в ранна възраст от една страна, а от друга, че клиничните характеристики на Синдрома на наследствената костномозъчна недостатъчност са очевидни. Учените предполагат, че аномалиите в SLF2 и SMC5 представляват неразпозната до момента причина за IBMFS и показват предразположеност към миелодиспластични синдроми.

Проучването

За да потвърдят предположенията си, учените създават iPSC клетъчни линии от пациент, който носи патогенни SLF2 варианти. Използват ги, за да генерират генетично коригирани изогенни линии с CRISPR-Cas9 генно редактиране.

След това отделят хематопоетичните прогениторни клетки, които произвеждат зрели кръвни клетки и оценяват какъв ефект оказват вариантите на гена SLF2 върху функцията на хематопоетичните стволови клетка както in vitro, така и in vivo.

Резултатите

Резултатите потвърждават, че мутациите в зародишната линия на SLF2 и SMC5 причиняват както Синдром на наследствената костномозъчна недостатъчност, така и предразположеност къч MDS. И не само това. Оказва се, че тези мутации причиняват активиране на протеина p53, който се бори с рака и водят до преждевременно стареене на хематопоетичните стволови клетки.

„Откритията ни показват, че дисфункцията на SLF2 и SMC5 води до преждевременно стареене на хематопоетичните стволови клетки, костномозъчна недостатъчност и предразположеност към MDS като в същото време разкрива синдрома на Ателис като неразпознат досега Синдром на наследствена костномозъчна недостатъчност“, пишат авторите в статия с резултатите, публикувана в научното списание Leukemia.

Според един от авторите д-р Сиьо Сибата екипът е истински заинтригуван да открие, че гени, първоначално свързани с неврологично разстройство, също играят критична роля за поддържане функцията на хематопоетичните стволови клетки и че нарушаването им предразполага хората към миелодиспластични синдроми.

„Особено вълнуващо е д асе види, че коригирането на вариантите на SLF2 в iPSC, получени от пациенти, обърна клетъчните аномалии и така предостави директни доказателства, че тези варианти причиняват костномозъчна недостатъчност“, коментира друг от членовете на екипа д-р Казухиса Чонабаяши.

Учените се надяват, че техните открития ще подобрят значително разбирането за необяснимите досега случаи, но и ще проправят път за нови терапевтични стратегии.