Жените са по-застрашени от автоимунни заболявания заради втората Х хромозома

Защо жените са по-силно застрашени автоимунни заболявания като множествена склероза, лупус и ревматоиден артрит е въпрос, на който учените все още не могат да намерят отговор. Според екип от Станфордския университет наличието на допълнителна Х хромозома и свързаните с нея процеси* може да се окаже една от възможните причини. Повечето хронични болести се дължат на компрометираната имунна система, която атакува собствените клетки и тъкани.

Според д-р Хауърд Чанг, старши автор на настоящото проучване, макар да е проведено върху лабораторни мишки и данните от него да са предварителни, то би могло да помогне за откриването на нови терапии и инструменти за диагностициране.

Резултатите са публикувани в списание Cell на 1 февруари 2024 г.

Д-р Чанг е професор по дерматология и генетика към медицинското училище в Станфорд. Интересът му към причините за автоимунни заболявания при жените се дължи на факта, че един от най-характерните симптоми на лупус и склеродерма е обривът по кожата.

Как възниква автоимунно заболяване?

Монсерат Ангера, доцент от катедрата по биомедицински науки към ветеринарното училище на Университета на Пенсилвания, допълва: „Причинители на имунните болести са онези клетки, които се борят с вирусите и бактериите. Разликата е в това, че при автоимунните заболявания „инфекцията“ изглежда винаги неизлекувана, което кара имунната система да реагира още по-бурно и да уврежда тъкани, органи, а понякога дори цялото тяло.“

И други учени са се опитвали да разберат защо рискът от автоимунни заболявания е по-висок при жените, анализирайки половите хормони и броя на хромозомите. За разлика от тях, Чанг съсредоточава вниманието си върху молекулата Xist, която отсъства в клетките на мъжете.

>>> Причина за заболяването лупус е мутация в гена TLR7

Ролята на молекулата Xist

Основната функция на молекулата е да деактивира втората женска X хромозома в ембриона, за да предотврати двойното копиране на протеин кодиращи гени в клетките, което е опасно за човека.

Xist има дълга РНК верига с около 17 хиляди нуклеотида, или букви, и се свързва с приблизително 100 протеина. Взаимодействието между тях има за цел да потисне генната експресия във втората X хромозома.

Автоантитела, които атакуват важни протеини

Още преди десетилетие дерматологът открива, че много от протеините, с които молекулата се свързва, за да заглуши въпросната хромозома, играят роля при развитието на автоимунни болести. Пациентите притежават автоантитела, които по погрешка атакуват тези напълно нормални протеини. Тогава Чанг си задава въпроса дали струпванията от молекули, получени след свързването на Xist с протеините, всъщност не отключват заболяванията.

Експеримент върху генномодифицирани мишки

Научният експеримент е проведен върху мъжки мишки. С помощта на генно инженерство експертът решава да провери как би функционирала молекулата Xist, която се произвежда само в женски клетки, ако бъде поставена в мъжки. По този начин д-р Чанг изключва други фактори за развитието на автоимунни болести като полови хормони или дефектни протеини, произведени от втората X хромозома, чиято функция не е била потисната изцяло.

Мъжките миши модели са модифицирани така, че да притежават ген, който произвежда молекулата Xist. След това екипът инжектира в телата им химическо вещество, което да предизвика реакция, сходна с тази при лупус. От наблюденията става ясно, че мишките развиват признаци на автоимунно нарушение, тоест изграждат автоантитела, при това със скорост като при женските мишки, което доказва, че свързаната с протеините молекула Xist може да предизвика имунна реакция.

В следващия етап от изследването д-р Чанг и колегите му анализират кръвни проби от пациенти с лупус, дерматомиозит и системна склероза, като ги сравняват с проби от пациенти с автоимунни заболявания. Резултатите показват, че хората, диагностицирани с автоимунно заболяване, произвеждат по-голям брой автоантитела като реакция на протеините, свързани с молекулата Xist.

>>> Приемът на вит. D намалява риска от автоимунни заболявания

Надежда за нов терапевтичен подход и по-бързо диагностициране на автоимунни заболявания

Проучването разкрива, че неактивната Х хромозома може да е сериозна причина за повишения риск от автоимунни нарушения при жените, смята доц. Ангера.

Тя допълва обаче, че последните открития на екипа от Станфорд са само едно парченце от сложния пъзел, защото все още не са открити доказателства, че протеините, свързани с молекулата Xist, причиняват заболяването. Не бива да се забравя, че факторите от заобикалящата среда също оказват влияние.

Доц. Ангера пояснява: „Не всичко се дължи на нашите гени. От ключово значение е и взаимодействието с околната среда. Фактори като хранене, микробиом и навици (тютюнопушене например) не бива да се подценяват.“

Автоимунните болести се откриват трудно, като поставянето на диагноза може да отнеме години. Д-р Чанг се надява, че резултатите от проучването биха могли да ускорят целия процес по диагностициране.

Дерматологът споделя, че, освен да разгадае начина на действие на молекулата Xist, екипът му има за цел и да открие нов терапевтичен подход, който да стопира процеса на развитие на автоимунно заболяване.

* Diana R. Dou, Yanding Zhao, Derek C. Chen et al. Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity, Cell, 2024.