Учени разкриха структурата на ензима на SARS-CoV-2, противопоставящ се на антивирусните лекарства

До момента коронавирусът демонстрира упорито умение да се противопоставя на повечето антивирусни лечения с неклеозидни аналози, но ново проучване, ръководено от учени от Университета в Айова, САЩ, може да е в основата на преодоляването на защитата на вирусната инфекция.

Изследването, публикувано наскоро в рецензираното списание „Science“, подробно описва структурата на критичен ензим, присъстващ в SARS-CoV-2*. Този ензим, известен като коректорска екзорибонуклеаза (nsp14-ExoN), успява да направи повечето антивирусни лечения, базирани на нуклеозидни аналози, неефективни срещу коронавируса.

Ензим nsp14-ExoN

Новото проучване представя атомните структури на nsp14-ExoN, което би могло да доведе до разработването на нови методи за деактивиране на ензима и предоставянето на по-добро лечение на пациенти, диагностицирани с COVID-19.

„Ако открием начин за инхибиране на този ензим, може би ще успеем да постигнем по-добри резултати в борбата с вирусната инфекция с помощта на съществуващите антивирусни лечения с неклеозидни аналози. Разбирането на начина, по който функционира nsp14-ExoN, може да помогне за по-нататъшното развитие на антивирусните лекарства.“, казва Ян Ян, водещ автор на изследването и доцент в Катедрата по биохимия, биофизика и молекулярна биология „Roy J. Carver“ към Университета в Айова.

SARS-CoV-2 е РНК вирус, което означава, че генетичният му материал се състои от рибонуклеинова киселина. Когато вирусът се репликира, той трябва да синтезира РНК. Геномът на коронавируса обаче е необичайно голям в сравнение с други РНК вируси, което създава относително голяма вероятност от възникване на грешки по време на този процес. Грешките са под формата на несъответстващи нуклеотиди, а твърде големият им брой може да попречи на разпространението на вируса.

Но nsp14-ExoN действа като коректор, като разпознава несъответствията във вирусната РНК и коригира грешките, които възниква по време на синтеза, коментира Ян. По думите на автора на изследването конкретният ензим присъства само в коронавирусите и няколко други тясно свързани семейства вируси.

Същият процес, който премахва грешките при репликация, също така елиминира антивирусните агенти, доставяни чрез лечения, които обикновено се използват за борба с други РНК вируси, като ХИВ, хепатит С и вируса на Ебола. Това отчасти обяснява защо SARS-CoV-2 се оказва толкова труден за лечение, категорични са учените.

В целите на проучване Ян и колегите му използват криогенна електронна микроскопия – техника, при която пробите се охлаждат светкавично до криогенни температури в стъкловиден лед, за да се запазят техните естествени структури. Именно по този начин учените успяват да разгледат в детайли структурата на nsp14-ExoN. Разбирането на ензима може да позволи откриването на молекули, които са способни да се свържат с него и в последствие да го деактивират.

По думите на Ян именно това е следващата стъпка пред колегите му. Намирането на такава молекула може да направи коронавируса по-податлив на новоразработени антивирусни средства или да позволи оптимизирането на настоящите, като например Remdesivir.

*Yang Yang et al. Structural basis of mismatch recognition by a SARS-CoV-2 proofreading enzyme. Science. 2021.